探论癌症临床管理研究所

谈癌症的治疗问题与新思路(2)

2021-6-25 16:10| 发布者: 探论| 查看: 199| 评论: 0

摘要:   在众多的解释当中,最有证据因而最具说服力的应该是免疫监控的解释。具体来说,就是在病人体内生长的原发肿瘤在某个时间会引发机体免疫系统的识别与攻击。为什么会有免疫识别?因为肿瘤细胞与正常细胞还是有很多 ...

  在众多的解释当中,最有证据因而最具说服力的应该是免疫监控的解释。具体来说,就是在病人体内生长的原发肿瘤在某个时间会引发机体免疫系统的识别与攻击。为什么会有免疫识别?因为肿瘤细胞与正常细胞还是有很多的不同,起码要制造相当多的所谓胚胎抗原(就是在机体发育最早期才需要生产的蛋白质,后来成型后不再生产,在肿瘤细胞中再次生成)。对免疫系统来说,这些蛋白就是潜在的抗原,会诱发免疫识别和攻击。除此之外,还会有一些突变的蛋白质分子,也是抗原的潜在原因。总之,不必担心免疫系统看不到肿瘤。但是看到了又会如何呢?在很多情况下,我们每个人一生中都会在体内生成肿瘤,但又在不知不觉当中被疫干掉了。我这么说是因为早年对很多死于车祸的成年人做尸检时就发现相当高(>30%)的人体内可以找到肿瘤。但这些人如果不是死于车祸,可能一辈子都不知道有些肿瘤在他们体内曾经生长过,但又悄悄地消失了。消失的最大可能就是被免疫系统当成了外源入侵给干掉了。对于一个肿瘤来说,表达的抗原越多,免疫识别就会越厉害,被彻底消灭的机会就会越大。我们就把这种在免疫眼里很外源的肿瘤称之为强免疫性肿瘤。相比之下,如果一个肿瘤在免疫系统眼里不那么外源,免疫对其识别和攻击就会弱一些,我们就说这一类肿瘤是弱免疫原性。如果一个肿瘤根本在免疫系统眼里是自身,没有可见抗原,则我们就说这个肿瘤是非免疫原性。从以上讲到的车祸解刨发现来看,大多数人类的肿瘤应当是强免疫原性的。表现在临床上其实就是良性的,不会致死。但少数情况下,有些肿瘤的免疫原性弱,结果就逃避了免疫的绞杀,形成了病灶,开始制造麻烦。但即使是这些肿瘤,变成了癌也还是可以被免疫识别和攻击的,只不过免疫的攻击太晚,太弱,不足以消灭原发肿瘤。但不代表没有攻击,只是不仔细看,表现不出来罢了。对攻击这个肿瘤的免疫来说,这个肿瘤越大,它产生(释放)的抗原总量就越多,对免疫的刺激也就越大,而免疫对这个肿瘤的攻击也就越大。只不过这个攻击的力度永远也无法超越肿瘤的生长速度。于是即便是在有免疫识别和攻击的情况下,这个肿瘤也会继续发展下去,只不过会比没有免疫攻击要慢一些。但就是这个不太有效的免疫攻击防止了扩散灶的发展。对这个免疫应答来说,原发灶太大了,但扩散灶很小,很容易就杀死了。不过,要记住一点:免疫能够攻击和消灭的只能是形成了血供的扩散灶,而不是单独存在的非供血肿瘤细胞。 也就是说,只要不形成病灶,免疫也是看不见那些扩散到外周依靠扩散营养生存的肿瘤细胞的。


  今天看电视上的专家讲癌症的各种诊断和治疗。简直难以相信这种利益驱使的媒体和医院合谋欺骗患者的把戏。具体人物不提,只是点评一下专家拿到现场炫耀的病例吧。某大妈自摸到乳房肿块,开始以为是增生,后来感到肿块还在长大,就去医院检查;结论是乳腺癌早期。手术切除后在病房听室友推荐找到专家,吃中药9年至今健康,对专家极为感谢。专家乘机猛推依存性,什么坚持就是胜利之类的都上来了。首先,这个病人术后是否复发完全取决于她本身的抗肿瘤免疫的存活期与扩散出去的肿瘤是否在早期出现血供被免疫歼灭。吃中药可以阻断扩散灶出现?可能吗?再说如果这个病人怎么样都是个痊愈,那么她9年来吃中药的费用与辛苦对得起谁?你说病人有恐惧心理不敢不从,还有情可原。要说那个专家心理不明白那就是昧良心了!中国目前就是这种状态:医生吓唬病人拼命花钱尝试各种几乎没有意义的治疗。以后有时间单独讲病例时我会再狠狠批这些庸医。


  这个免疫监控的学说可以解释为什么手术能治愈某些癌症病人,但不能治愈所有的癌症病人。首先我们知道如下的事实:1)原发灶从有了自身的血供就会开始 扩散;2)癌症的根本难题不在于原发灶,而在于扩散灶。仔细想想:既然原发灶早就扩散了,而手术只能切除原发灶,那我们就不应该奇怪手术为什么不能彻底解 决癌症的扩散难题。相反倒是奇怪为什么有些病人可以通过手术治愈?医学界从来不予解释(因为解释不了)。医生们的态度总是让人觉得如果今天不做手术,明天 有可能就扩散了。。。。。是不是医生自己也这么觉得我不知道,反正我总是对病人解释整个肿瘤的扩散机制,同时告诉他们:癌症的扩散是已经发生的事,现在我 们只能想办法不让这个扩散变成病灶。我对手术治愈癌症的解释是基于免疫监控的道理。记得上面讲过的肿瘤与抗肿瘤免疫的共生吗?答案就在这个共生的免疫上。


  手术切除原发肿瘤是做了两件事。一件是好事:最大的扩散源去掉了。但另一件就不好了:维持抗肿瘤免疫的最大抗原来源也去掉了。那些原发灶切除之前就扩散出去的癌细胞是会按照某个规律在一定的时间内形成或者不形成新的病灶的。这个一定的时间内就是变数了。对于一个强大而有效的免疫应答来说,这个一定时间会很长。在这个时间内出现新的病灶后会招致免疫的有效识别和消灭。扩散的肿瘤细胞有些有独立诱发血供的能力。凡是有这个能力的细胞也会在第一时间形成血供,生成病灶。但恰恰由于这些细胞形成病灶早,是以它们被免疫消灭的机会也高。而每一次消灭一个新的病灶都会给免疫一个刺激,使得免疫能够再持续一段时间。对于一个幸运的病人来说,所有能形成血供的扩散细胞都在抗肿瘤免疫消失前形成了血供,因而被免疫识别和歼灭。剩下的扩散细胞基本上没有独立诱发血供的能力,因而静静地潜伏在体内一辈子也没有机会形成病灶,除非是借着机体的某个局部事件发酵(但那是小概率事件,可以用来解释510年后转移灶出 现的情况)。相比对于一个不幸的(大多数)病人来说,术后免疫本来就不强,而且随着时间的推移,抗原越来越少,刺激频率越来越慢。。。。抗肿瘤的免疫就会衰竭,甚至消失。到了那个时候,如果一个肿瘤细胞形成了血供,一个病灶就会在没有了免疫监控的条件下生成。这就是为什么扩散总是在术后一段时间后才会集中出现:它们是等抗肿瘤的免疫衰竭!对于手术医生来说,他们只是知道某些形态的肿瘤往往可以手术治愈。比如常说的早期肿瘤。其实早期晚期并本质上不是一个时间概念,而是一个肿瘤与免疫的共存关系概念。早期的真正意思是说免疫还可以很好地控制原发灶慢长,控制扩散灶不出现。反映在临床上就是我们看到的原发肿瘤不大,被免疫包围着(包膜完整),没有浸润到周围组织。很多人误以为这是因为肿瘤还刚开始长,其实也可能这个肿瘤已经形成数年了,只不过是对抗它的免疫很强,让它长不起来罢了。甚至有一些做体检查出来的小肿瘤,本来是可以靠免疫攻击自愈的,做不做手术就不会有什么差别(都会治愈)。反过来说,一临床上不能手术的肿瘤往往生长不受限(发散,浸润),没有清楚的边界和包膜。这样的肿瘤也许并没有生长多久,但免疫原性很弱,跟它共生的抗肿瘤免疫也弱,不能够保证术后能够长期存活并消灭扩散出去的新病灶。有时候甚至原发灶还在的时候扩散灶就出来了(胰腺癌),说明几乎没有抗肿瘤免疫的共存。这种情况下手术自然失去了意义。所以临床上实用的TNM分期虽然是基于经验,但却与免疫的背后支持一致。


免疫在化疗中的贡献


  同样是这个肿瘤与抗肿瘤免疫的共生可以解释为什么放化疗的疗效在不同病人身上会有如此差别。到目前为止,我们大家对放化疗的理解是很简单的:照射死或者毒死癌细胞以取得疗效对吧?你们这么理解的证据是什么呢?一个是体外试验中可以看到化疗药直接毒死癌细胞。用的药量越高,癌细胞死得就越快。另一个是动物实验中可以看到给荷瘤的小鼠打化疗药,小鼠的肿瘤生长就可能受抑制(长得慢),或者萎缩。总体来说也是药量越大,疗效越好。所以科学家告诉医生就按这个理解来治病人。放疗的实验思路也是一样的,我就不重复了。那么到了病人身上是不是完全按照这个规律呢?似乎不是。读这个帖子的人当中我相信不乏亲人或者患上癌症,或者已经因癌症离去。他们可以鉴定我说的对不对。我总结几个临床现象:1)放化疗对大多数病人来说是经常无效的;2)放化疗在晚期病人身上实施的 时候往往造成加速死亡;3)放化疗的毒副作用与疗效没有正相关的关系,医生也不会因为某个病人可以承受住化疗的药量就去增加药量到承受不住为止;4) 放化疗一旦使用一次不见效或者复发就不会再次有效。医生可能会换一个化疗药方案,但见效的机会比第一次还要小。医生说是癌细胞产生了抗药性;5)放化疗对某些癌症似乎更有效,甚至治愈(比如说放疗对鼻咽癌,化疗对某些儿童白血病)。这些现象背后的解释是什么?


  比如说如果真的像体外试验那样使用的化疗药量越大,杀死的肿瘤细胞就越多,疗效就越好。我们为什么不按照承受力来做化疗呢?就是说哪个病人副作用越小,给他就该用更高的药量(好让体内药物浓度更高,杀死的肿瘤更多啊)。当然这样明显的推理在我之前很久就会有人想到了,也做了。现在不用这个定量的方法可见是行不通。大剂量化疗从来都是某些不甘心的医生们的梦想,但他们还是一次又一次地败在了无情的事实面前。这个事实就是疗效(生存期和生存质量)不会因为提高药量得到改善(往往相反)。再比如,既然癌细胞对很多药物的敏感度不同,我们何不把病人的癌细胞放在体外用几十种不同的化疗药来筛选一下呢?哪个药杀得最狠我们就该用哪个药对吧?不用我来卖弄聪明,很多科学家早就试过了。但结果呢?既然你们没有看到每个医院都是推销这个项目的,说明一定不管用。我这么总结一下:凡是肿瘤细胞抗拒的化疗药,用了效果基本上可以预测不会好(也见过个别例外)。但杀伤最好的那个药往往也是不怎么样。倒是有一定杀伤,但不一最好的药有可能有效。但这种不是最好但也不错的药太多了(起码十几种不止),你选哪一个呢?所以做了筛选也是白费劲。再说说放化疗在晚期病人身上慎用的原 则。这是拿人命换来的医训,到了今天医生主任直接就告诉下面的年轻医生不要再尝试了。但这个现象已经从另一面说明疗效跟多杀肿瘤不是直线关系。最后就是这个最著名的抗药性解释。我一直在寻找那个最直接的试验证据:直接对比化疗前后肿瘤细胞在体外的药物敏感度。如果真的有这个耐药性存在,那么我们就看到凡是体内二次化疗应答不好的,都会显示化疗后取的肿瘤细胞有明显的耐药性,不应该有例外。因为例外就无法把耐药性说成是根本原因了。这个试验结果到今天我还没 有看到。看到的仅仅是在样品当中有相关性(就是说好像有那个倾向)的报道,没有绝对关系(即有A必有B,没A必没有B)的报道。当然哪位如果看到了务必给个信息。


  那么我凭什么说抗肿瘤免疫可以解释这些临床疑惑呢?说个最简单的试验。如果我们假设化疗仅仅是靠药物的毒性保证了最终疗效,那么同样的化疗在带有同样肿瘤,但不同免疫状态的宿主身上是应该没有差别的对吧?当然我们无法刻意在人身上进行这个对比。但是我们可以在动物肿瘤模型中准确地制造出一样的宿主和肿瘤,一样的化疗,唯一不同的是在其中一个宿主中我们把免疫的淋巴T细胞用技术手段去掉了(不影响代谢和生存等活动)。那么疗效是否一样呢?答案是在免疫原性强的肿瘤模型中做这个对比有很大差别,有免疫存在的宿主对化疗的应答远好于没有免疫的时候。但在非免疫原性的肿瘤模型中,有没有T淋巴细胞存在对化疗的疗效影响不大(疗效比起免疫原性强的肿瘤模型来说总要差)。那病人的情况是更像有免疫存在还是没有呢?后面我们再回来讨论这个评价标准,但这里我先告诉你 们,大多数做放化疗的病人是有抗肿瘤免疫存在的。其他试验进一步证实是对肿瘤有特异识别的T细胞(也就是前面提到的那个与肿瘤共生存的抗肿瘤免疫)才是导致这一差别的决定性的因素。这些试验结果因此清楚表明化疗的最终疗效肯定是掺进了抗肿瘤免疫的贡献。那么免疫识如何参加到化疗的疗效当中呢?另外比起化疗的直接毒杀效果,免疫抗肿瘤的贡献有多大呢?


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