探论癌症临床管理研究所

谈癌症的治疗问题与新思路(4)

2021-6-25 16:51| 发布者: 探论| 查看: 183| 评论: 0

摘要:   抗肿瘤的免疫一旦熄火(或者耐受),预后就很不好了。最直接的可能就是肿瘤诱发的恶液质。很多原发灶切除后一段时间发生“转移”的病人往往就是这个情况。他们的转移灶并不大,但病情发展很快,病人迅速衰竭死亡 ...


系统炎症


  抗肿瘤的免疫一旦熄火(或者耐受),预后就很不好了。最直接的可能就是肿瘤诱发的恶液质。很多原发灶切除后一段时间发生转移的病人往往就是这个情况。他们的转移灶并不大,但病情发展很快,病人迅速衰竭死亡,中间几乎没有治疗的机会。为什么原发灶肿瘤负担往往大于转移灶,但病人状况相对远好于复发转移的病人?其根本原因在于是否出现肿瘤恶液质。那么到底什么是恶液质?前面有个高手发言说查韦斯其实是死于肿瘤诱发的恶病质(也叫恶液质),我说能认识到这一点已经是医学界的少数高人了。但这个还不够。我这里说了好几遍恶液质了,你们明白是什么吗?就跟整一堆英文字母出来一回事,这个名字不能告诉我们多少东西,只有明白恶液质的本质才有用。恶液质是个描述性词汇,是一系列临床症状的总结。见过晚期临终癌症病人的朋友会明白这个字的恐怖:消瘦,厌食,萎靡, 疼痛,弓背,气短,神情恍惚,精神压抑。。。。。这些都是恶液质的一部分。从临床检测上恶液质的出现伴随着发烧(癌烧),炎症血象,代谢紊乱,免疫下。。。。。。总之丧失了一个正常人的正常,是一种明显的死相。人类对恶液质的认识自从有了癌症就开始了,但至今没看明白。比如说,医学界普遍是这么想的:恶液质是癌症晚期出现的综合性问题,是癌症晚期的伴随现象。就是说,从心底里他们认为癌症生长到一定的时候就进入晚期了。到了晚期,各种问题就出来了。不进入晚期,也不会有恶液质。但实际上不是这么回事。首先什么叫晚期,哪个医生能界定?肿瘤分期上的三期,四期是晚期吗?晚期跟肿瘤负担有关系吗?再有,到底是恶液质导致进入晚期,还是晚期导致了恶液质?谁是因,谁是果?


  只有先搞清恶液质的病理本质才有可能回答上述问题。那么恶液质的本质是什么呢?是炎症。但这个炎症与那个你们都知道的炎症不一样。这个炎症是无感染性炎症。这个炎症虽然最初启动的时候是正常的免疫应急反应,但到了恶液质的水平就是亢奋了,失去了控制,开始杀死自身。为什么这个炎症会出现,这个炎症如何 杀死宿主,以及上面那个问题到底是这个炎症来自癌症晚期还是这个炎症造成了癌症晚期?这些问题都会在后面讨论到。这里先提出来炎症的概念,并说说为什么它 就是恶液质的本质。恶液质研究为什么多年来没有搞清楚这个炎症的本质,除了一些思维上的简单化倾向(癌症研究的通病),最重要的恐怕就是因为缺少模型。大家可能不信,但70多年来的癌症试验室研究基本上都是基于成百上千个根本不形成真正意义上恶液质的肿瘤动物模型。恶液质的模型由于动物极快的死亡很难建立 模型。什么叫极快死亡?我给个例子。我们把能够诱发恶液质的肿瘤细胞接种到小鼠皮下。10天后肿瘤长到黄豆大小的时候,宿主就会出现典型的恶液质症状,包括体重快速下降,竖毛,萎靡以至于在几天后死亡。就在宿主死亡的前后,肿瘤也会出现大规模的死亡,几乎有同归于尽的趋势。大家想想,一个黄豆大小的皮下肿瘤,没有扩散,没有对机体任何主脏器的物理干预,没有代谢负担,居然可以致宿主于死地,可见恶液质是一个独立致死(跟肿瘤负担无关)的疾病,其致死的能力恐怕远超肿瘤负担(大家可以参考上面有图片的那个荷瘤鼠,肿瘤负担高到身体的40%都不会死)。小鼠没有人类的思维,也不太可能对肿瘤本身有任何恐惧,但还是很快死了。这个事实可以否定很多人传说的什么癌症病人都是吓死的。。。。。小鼠不懂癌症的概念,不害怕,不是也很快死了吗?可见恶液质让宿主 快速死亡不需要通过精神的作用。造成死亡的根本原因是失控的炎症。不要小看炎症(临床上基本上是忽视的态度),很多很多人历史上和最近就死于这个炎症。历史上最著名的例子就是流感的爆发和大规模(上千万人)死亡。老百姓一定以为那些人是死于病毒感染,错。那些人是死于病毒感染后诱发的超级炎症。最新的例子就是非典病毒感染。死的人一样是死于病毒感染诱发的超级炎症,而非病毒感染本身。当然还有一些只有医生才关注的临床疑难也是炎症造成的。比如说肝脏和其他脏器的缺血后灌注(恢复供血),一部分会出现严重的急性死亡。剩下的即便是当时不死,病人躺在ICU还是会在几周内衰竭死亡,炎症使然。还有急诊室的医生见过车祸或者枪伤的病人手术后无法恢复,躺在ICU数周后衰竭死亡,也是炎症使然。再说说慢性炎症的死亡疾病,肺结核,艾滋病,寄生虫病,慢性乙肝(丙肝 等)。。。。。。。当然癌症也可以算是慢性之一了。


  这么多炎症造成的疾病?怎么回事?这些看上去风马牛不相及的病怎么都是炎症为本呢?其实炎症性疾病起因就是两个根本条件:1)创伤或者细胞死亡从 局部进入全身;2)缺少特异性抗原。所有我上面说的那些病都具备了这两条。拿肝脏的缺血灌注来说,缺血造成了大量肝细胞死亡。这个不要命,要命的是再恢复 供血的时候,大量的死细胞以及释放的细胞内物质随血流进入循环,刺激了炎症应急反应。应急反应也不该要命,因为人类的进化上把防御分成了两步:先天应急免 疫和后天过继免疫。这是有道理的。先天应急反应靠的是创伤和死亡所发出的信号来调集免疫的非抗原特异性应答。通俗地讲就是一窝蜂先冲上去看看,同时为后面 的抗原特异应答启动创造条件。从原始进化角度来看,如果一个人身上出现了创伤和细胞死亡,接下来出现细菌感染的机会几乎是100%。先天应急反应可以保证 所有对付感染的因素都聚集到创伤的位置(炎症和红肿),时刻准备着感染的发生。当感染真的发生以后,抗原特异的免疫应答通过准确的抗原定位清剿感染源,完 成一次完整的免疫防御战。这里关键的一步是后天过继免疫一定要启动。只有这个免疫启动才会自动下调先天免疫的炎症。如果后天的过继免疫应答由于缺少可识别 的抗原不启动会出现什么情况?那就是我们看到的先天免疫的不断扩大最后变成了亢奋,导致了宿主的死亡。从这个角度看,现代医学的先进和抗感染有时候就打断 了过继免疫介入创伤的机会,比如说车祸和枪伤。过去是必定要感染的。病人抗感染是通过过继免疫下调先天免疫的一个自然步骤。如果扛过感染就会康复。但现在 的急诊处理重点在抗感染,使得抗感染的过继免疫因无感染而无法启动。但创伤本身又启动了很高的应急炎症。于是悲剧就发生了。。。。。。


  但炎症怎么就会死人?炎症死人主要是三板斧:1)凝血异常;2)多器官衰竭;3)体能耗竭 。前两个是急性的,最后一个慢一些。先说说凝血异常吧。有高凝和低凝两个方向的异常。一般先是高凝随炎症升高而出现,结果是大规模血管和器官内凝血,堵塞 器官(肝脏,肾脏)影响功能。如果这个不能致死,那么接下来是凝血因子与原料(纤维蛋白原)耗尽,再无能力短期内正常凝血,结果是器官内(肠道)出血不止,导致死亡。其实,也不光是炎症影响了凝血,凝血异常也是启动炎症的机制之一。比如说出血。血管外皮上有一些可以启动炎症的信号受体。这些受体的配体 (就是可以激活它们的蛋白)是血流内的蛋白。平时隔着血管壁,配体看不见受体,自然是相安无事。但当血管破裂的时候,血管内的物质释放到血管外,看见了炎 症受体,激活了炎症。炎症的目的之一也是为了帮助血管修复,所以要加强凝血(堵住破裂的血管对吧)。但是什么事一旦放大的全身就麻烦了,就成了系统凝血异常,要死人的。再说器官的急性功能衰竭,主要集中在心肺和肝肾。很多人知道肺部感染会死人,但那么知道是怎么死的吗?是感染致死吗?非也。其实还是感 染造成的急性炎症导致了心肺衰竭死亡。这些器官的衰竭不一定直接是这些部位的原因。比如说,有些病人放疗来缓解腰椎附近的扩散灶造成的疼痛,但放疗后可能造成病人很难受,甚至出现肝昏迷症状(难受,迷糊)。其实就是因为大量死亡的肿瘤细胞进入了全身,造成系统炎症。炎症很高的时候会影响肝脏的功能,血氨上 升,造成大脑的障碍。炎症致死机制中最常见的和相对最多发的还是心肺衰竭。炎症厉害的时候肺部会涌入大量白细胞(中性粒细胞),机械性堵塞肺部,加上白细胞分泌的各种炎症因子,可在肺部造成呼吸困难。为什么肺部会突然涌入大量炎症细胞呢?这就是目前临床上认识出错误的地方了。临床上的主流见解是说因为有感染,所以有炎症。我们的看法是反过来:因为有炎症所以有感染,然后是感染推高了炎症。证据是什么呢?临床上经常发现很多高炎症血象的肿瘤病人找不到肺部感染的过硬证据。痰(细胞)培养的结果经常是半阴半阳,就是说有也有,说没有就没有(变成了想怎么说就怎么说)。但是抗生素用一下似乎也有效。当然也 有很多临终期的癌症病人经常合并出现明显的肺感染(黄痰)。我怎么解释这些现象呢?首先,前面已经说过,出了高炎症基本上是有两个前提条件,其中之一就是没有抗原。更进一步,在系统炎症的环境下,T淋巴细胞亚群的数量和功能都受到严重挤压。比如说那么有机会看看晚期癌症病人的血常规:白细胞总数很高代表炎症,其中90%的粒细胞,不到10%的淋巴细胞。这个血象表明机体的特异性免疫不太工作了,抗病毒和细菌以及其他记忆中的感染源的能力大大降低。这个血象本身就是感染的最佳机会。肺部呼吸总是会有个别细菌带进来。平时正常的时候没问题,但高炎症的情况下就不同了。这点细菌真的有可能造成小规模感染。但是这个感染会导致已经处于亢奋阶段的先天免疫更加亢奋(因为它们天生就是为了应急感染而准备的!)。这样的结果就是一个正反馈:炎症造成抵抗力下降,促进肺部感染;感染造成了更高的炎症,而更高的炎症几乎全部封闭了过继免疫的存在和功能。。。。。结果看上去是肺部感染,但抗生素治疗已经没有意义了,因为系统炎症已经起来了,肺部已经塞满了白细胞。于是就出现了急性的肺功能衰竭,病人可以在数小时之内死亡。其他的器官功能性衰竭有大同小异之处,但同样是炎症过高的结果。最后,如果炎症抑制处于不太高的水平,那么仅仅靠炎症烧掉的脂肪和肌肉也会最终把一个正常的机体烧光。其实我们很多人没注意,但如果注意的话,那 么会发现有时几天的感冒发烧看上去不起眼,但可以在某些时候(浑身酸疼的那一种)在几天内烧掉你好几斤的肌肉和脂肪。试想,一个连续发烧一两个月的病人究 竟有多少肌肉和脂肪可以当燃料呢?当肌肉和脂肪烧光的时候(癌症病人晚期的皮包骨),炎症就会开始烧器官了,那时离死亡就很近了。


先天免疫和过继免疫


  外行的朋友们看不懂是因为对免疫系统是个什么东西不了解。我试着给大家用比较通俗的语言解释一下看看是否有用。


  人的免疫系统是防御用的,否则完全可以去掉而不会影响到代谢和生存。免疫系统不是天生的,是出生之后几个月内建立的。免疫系统有两个大的分支:就是我在讨论炎症时常 提到的先天应急免疫和后天过继免疫(过继这个字眼来自英文直译,实际上更贴切的翻译应该是适应,就是指根据抗原来对症应答)。先天免疫管应急,比如创伤,出血等情况。先天免疫没有对某个抗原的识别,启动与否完全靠应急信号。一个比喻就是先天免疫有点一窝蜂涌上去先看看的意思。我们平时受伤的时候伤口马上出 现红肿就是应急反应,也叫炎症。相比之下,后天过继免疫是抗原特异的,针对性非常强,但如果启动效率极高,且副作用很小。当然是后天免疫好使,但后天免疫 自己很难启动,需要先天应急免疫那个一窝蜂帮忙。所以人类进化上一个最典型的免疫应答应该是这样的:一个野人在狩猎中被野兽抓伤。伤口马上招致先天应急反 应。伤口处的细菌(来自野兽的爪子)会开始繁殖。但伤口的炎症呼唤主管抗原特异的淋巴细胞来看看有没有抗原(当然有)。淋巴细胞看到细菌的抗原,于是开始 启动后天过继免疫应答。针对细菌抗原的淋巴细胞迅速增殖扩大数量,在一两天内开始显示攻击的力量。同时这些激活和增殖的淋巴细胞通过细胞之间交流的方式告诉先天免疫的应急细胞可以熄火了,这里有后天免疫来处理。于是先天免疫熄火,不再造成疼痛和红肿。而后天免疫则开始打扫战场,将最后一点点抗原彻底 消灭。之后,后天免疫通过保留一部分特殊的细胞留下一个记忆,以便下一次再次发生同样感染的时候能够更快启动应答。这样就完成了一个完美的防御战。


但是如果先天免疫应急(不需要抗原,只需要创伤和细胞死亡)之后,后天免疫看不到抗原怎么办?这就是很多问题的原因。


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