癌症治疗的难题

　　大家一直在等着看我是不是有什么“神招”，可以一揽子解决癌症的问题。怎么可能呢？我说过癌症不是一个病，每个病人都可能不同。怎么会有什么一揽子解决方案？如果到了今天还有谁幻想着找到一个药来杀死所有的癌细胞，我只好说他根本不知道临床上是个什么情况。恰恰就是这种严重的临床与研究的脱节造成了这几十年来的弯路。试想一个在实验室里把各种药物加到培养瓶的肿瘤细胞里观察杀伤的博士生怎么会明白到了癌症晚期，越杀肿瘤越伤病人的道理呢？曾经有个笑话，说一个新进实验室的年轻人第一天做药物筛选就发现了好几个完全毒死了肿瘤细胞的合成化合物。他激动地跑去告诉导师，奇怪自己运气怎么就这么好？导师并不激动，平淡地说你把漂白粉加到肿瘤细胞培养液里也能完全毒死这些细胞。其实这个杀死肿瘤＝治愈癌症的直线思维方式过去统治了，现在还在统治着我们的研究方向，占据着我们有限的研究经费和人力物力。比如说你知道有多少生物技术公司在津津乐道地研究着给予抗体的各种特异靶向药物？你知道有多少大大小小的公司在不停地筛选各种针对某个蛋白激酶的小分子靶向药物？有多少公司在不停地被创立去探索任何一种新的物理杀伤办法（比如说光动力杀伤，前体药物特异杀伤）。这些研究背后的思路是什么？概括地说是两个部分：1）以前的各种杀伤不够“有效”，不够“彻底”，所以没有完成大业；2）我们的新发现就是要弥补这个缺陷，达到更准确，更有效，更彻底的杀伤（同时还没有对正常细胞的非选择性伤害）。就算有人成功地找到了一个“更有效”，“更彻底”，还不伤害正常细胞的杀伤手段，能解决我们的问题吗？他们明白他们面临的最大难题是什么吗？从这些研究的内容看，我不认为他们明白。那么难题是什么呢？我在这个帖子里已经探讨过，但是大家不一定看得懂。那我就再说一遍（或者N遍）：难题是扩散灶在不确定的时间出现并快速诱发系统炎症和恶液质以及死亡。就是说，是复发和转移。虽然别人也说是“复发和转移”，但他们不明白为什么复发和转移如此难对付，所以只是知道棘手，但不知道为什么棘手。我跟他们的区别就在这里：我知道为什么不好办。所以我知道要千方百计地去防止扩散灶的出现和诱发的炎症。而我们发现最好的办法还是要靠自身曾经存在的特异性抗肿瘤免疫应答。剩下的问题就是如何检测，保住，放大，利用这个应答的问题了。难道不是这么回事吗？

　　比如说回答这个问题：为什么原发肝癌有些很大也没有严重的疼痛和梗阻（胆管），肝外转移以及恶液质死亡等经常在继发性肝癌（肝转移）中看到的现象。难道同样大小的肿瘤和肿瘤不同？为什么原发性肝癌可以做肝移植而继发性肝转移就“禁止”做肝移植？当然是临床发现继发性肝癌根本就治不了。化疗不行，介入不行，肝移植也不行。但这只是个观察，不是解释。我问过多个肝胆外科的专家们，没人能给我一个合理的答案。现在你们都看了我的帖子，如果真看懂了，你们就能够回答这个问题了（千万不要去医院卖弄，会吓着医生的，以为碰上高人，就不管你的病人了）。那么原发性肝癌最大的问题是什么？还是复发和转移对吧。那为什么不做手术的时候几年都没死人，做了手术只要出现复发和转移很快（3－6个月）就会死人？我的解释（在讲肝移植射频减负的时候讲过）是肝脏是免疫豁免器官，不允许启动免疫识别，只允许免疫攻击。所以原发的肝癌在肝脏内不会启动免疫识别。但是有可能大多数肝癌由于没有这个免疫压力选择，所以可以有非常高的免疫原性。高到只要出了肝脏在外周很快就被识别了。但是仅靠扩散出去的癌细胞数量不够，抗原量不够，不能维持一个强大到可以回到肝内彻底消灭原发灶的免疫应答，但又可以维持一个在肝外消灭扩散灶的应答。这样就形成了一个肿瘤躲在肝内，免疫看住肝外的平衡。但是肝内肿瘤的生长最终会造成机械梗阻和压迫，所以必须减负。肝移植之前如果使用射频等手段大量杀死一批肿瘤，造成抗原流失到肝外刺激一下肝外的过继免疫，结果就是这个激活的免疫回到肝内可以控制原发灶的反弹。反映到临床上就是所谓的病灶缩小并稳定在缩小的状态。那么了解了这个情况，现在来看一个理想化的治疗应该可以怎么做。既然切除原发灶以后最大的隐患是免疫失去抗原变成失效，那么我们就可以把切除的原发灶肿瘤并通过某种手段杀死然后保存。在术后的一段时间我们应该把保存的抗原（杀死的肿瘤）和疫苗佐剂混合后注射到皮下去维持原来就存在的那个肝外的抗肿瘤免疫应答，使之长期处于激活状态，随时消灭新出现的复发和转移。人体的皮肤是最好的抗原呈递器官，也是最敏感的激活免疫的位置。所以有可能使用很少一点肿瘤的碎片就能维持住肝外的抗肿瘤应答。根据扩散灶自发供血呈L曲线下降的规律，只要能在最初的一年到两年维持住过继免疫不衰亡，临床治愈的可能性就变得很大了。其实发表的文献中已经有过类似的尝试，只不过做试验的研究人员那时不是太清楚到底要干什么，所以做的有些欠考虑（抗原量和注射频率等考虑）。即便是这样，临床效果还是比较明显的。你们看，我不是反对手术，只是说手术要有目的，要清楚地明白手术的原因和目的（比如说取得抗原）。那样的话，有时候有些本来指南不认为该做的手术从取得抗原的角度来看就变得有意义了。

影像学和指标背后的含义

　　很多病人和家属不懂癌症诊断的办法和道理以及可信程度，我想在这里简单讲讲。凭什么说一个人癌症？大家都知道做CT，看占位，另外还有更粗一些的影像诊断，比如说X－光片，B超。再有就是所谓肿瘤标记物（像cea,ca-19-9等胃肠肿瘤指标物）。90%以上的情况，医生凭着影像，肿瘤标记物和症状基本上可以判定癌症与否。如果说误判，顶多是把良性当恶性，很少有反过来把恶性肿瘤漏掉的时候。从这么多年的积累来看，如果只是想知道是否有恶性肿瘤生长，这些常见的诊断基本上够了。但是如果想知道病情到底处于什么状态以便决定重大治疗方案（手术，化疗等）还需要加上PET-CT和穿刺病理两项检查。为什么必要？这两项检查各有特点，回答某个专门问题。PET-CT的原理是用放射性标记的葡萄糖来标记体内高度代谢的点位。正常人体内的葡萄糖代谢比较均衡，唯一强烈的部位是大脑和心脏（肾脏和膀胱由于还贮存着喝下去的放射性葡萄糖液体所以会有非常高的信号）。如果有高度生长的肿瘤，就会显示在肿瘤的部位有代谢信号升高的情况。如果同时伴随CT上能看到的占位（或者骨组织损毁），那就八九不离十了。但是仅仅是有高代谢信号不一定就是肿瘤，炎症中心的代谢信号有时甚至高过肿瘤。很多医生不知道这个现象是因为不会有医生要求有炎症的病人去做PET-CT，所以他们往往看到高代谢就认定全部是肿瘤。那么怎么知道到底是炎症还是肿瘤呢？这就要靠病理了。病理就是取假定是肿瘤部位的样品做切片在显微镜下找癌细胞（或者其他细胞）。所以病理如果是阳性才是最有权威性的诊断。但病理如果没有看到癌细胞是不是就没有癌症？临床经验证明往往不是的（很多病理阴性的最终都死了），就是说病理只有在阳性结果的情况下完全可信，阴性结果的情况下不一定。为什么会有阴性结果呢？有两个可能：一个是人为因素，医生经验不足，取样的地方不对（比如说进到大肿瘤的坏死内核就拿不到活细胞）。第二就是拿到的样品位置应该没问题（在生长表面），但确实看不到癌细胞或者正常组织（不该看到）。不只是一次，有写做了两次也还是没有看到。就是说，一个是假阴性，另一个是真阴性。但即便是真阴性，不代表整个肿瘤团块里就没有活着的癌细胞，只是很少，很难抓到就是了。单凭PET－CT或者病理都不能得到一个完整的图画，但是如果两个的检测结果结合起来与症状和病史综合考虑就可以得出正确的结论。比如说我接触的一个病人做过结肠癌切除。两年后在腹腔有一个包膜完整的肿块出现了。做PET-CT显示原发灶切口和腹腔肿块有高代谢信号，符合转移加复发的判断。如果属实，这个病人的预后会非常不好，预计生存期不应超过半年。但是原发灶手术吻合口做穿刺发现大量的炎症/免疫细胞。加上病人没有任何系统炎症和体重下降，不符合癌症复发转移后的常见情况。另外PET-CT显示其他部位（肝脏，肺部，骨骼）没有转移灶。我们的综合判断就是两个：1）吻合口有复发，腹腔有转移；2）这个腹腔转移灶自发启动了新的抗肿瘤过继免疫应答，导致了对这个转移灶的围剿（包膜）以及对吻合口复发的免疫清剿。在我们检测的时候，高代谢信号在转移灶那里是肿瘤和抗肿瘤免疫打仗的总和，在吻合口基本上只剩下免疫攻击和炎症细胞了。这样的判断符合病人没有恶液质等复发转移常见的症状，与过继免疫可以调控系统炎症的规律也是符合的。腹腔的转移灶切除后病理确诊为结肠癌扩散灶。传统的选择一般是术后大剂量化疗6个月。我根据综合判断认为一个能够控制转移灶不诱发系统炎症并基本上清光了复发部位肿瘤的免疫应答足以靠惯性支撑一年，没有必要用大剂量术后化疗去破化它。倒是在这个应答最终由于失去了抗原支撑衰竭以后应该采取间歇化疗的手段再延长一年的保护期。这个例子就是为了说明为什么我总是强调要综合分析（特别是要看高质量的PET-CT来判断肿瘤负担和位置），不能只看CT占位就下定论。再有就是对肿瘤标记物数值的解释。大家查一下网上都有对这些标记物的解释，往往都会提到不完全准确，但一般不讲为什么。大家在临床实践上看到的是肿瘤标记物一般是跟着病人情况恶化升高，随着手术切除原发灶，化疗应答等治疗下降，自然认为是很准的。我想说的是，这些指标肯定有的时候代表了肿瘤发展的情况，有的时候不代表。关键的是要知道什么时候应该相信这些指标什么时候不要过于看重。我的观察表明这些肿瘤标记物在较低的数值时可以反应肿瘤（特别是扩散灶）的发展。在很高的情况下基本上反应局部炎症而非肿瘤的情况。什么是较低？我觉得大概是正常数值的10倍以下。什么是很高？100倍以上。所以大家不必看到某个检查一下子肿瘤标记物很高就吓晕了（当然病人实际感觉也一定会不舒服，跟高炎症有关），不一定是坏事呢。免疫攻击肯定会造成局部炎症和标记物上升很高，能说是坏事吗？化疗一般情况下会把炎症压下去，所以一般降低肿瘤标记物的数值。化疗之后的那个读数多少才会反应肿瘤实际负担，但那些数值一般不是很高，所以我觉得没什么意义去计较每一次化验数值上20%的波动。