探论癌症临床管理研究所

第一章(12)癌症手术的免疫学功能

2021-12-31 00:47| 发布者: admin| 查看: 1128| 评论: 0

摘要: 12)癌症手术的免疫学功能 探论的第四定律提到癌症手术也是免疫治疗,不但如此,通过知晓了手术为什么是免疫学手段可以解释临床上为什么强调必须完全手术,为什么四期病例有远端转移的情况下不建议手术等长期悬而 ...

12)癌症手术的免疫学功能


      探论的第四定律提到癌症手术也是免疫治疗,不但如此,通过知晓了手术为什么是免疫学手段可以解释临床上为什么强调必须完全手术,为什么四期病例有远端转移的情况下不建议手术等长期悬而未决的疑惑。在不了解这些机理的情况下,主流医学只能机械地按照基于TNM分期的指南接受和拒绝手术,而探论则可以根据一个病例具体的免疫学分期来选择手术以及手术的时机和程度。探论能做到这一点是因为在选择治疗手段的时候基于比TNM分期多了一维共存免疫的三维判断,可以准确预测手术可能带来的对既有病灶和新发转移的影响,因而避免因手术选择失误所可能带来的伤害,放大了因手术可能带来的获益。要充分理解肿瘤手术治疗为什么是免疫治疗可以从一个很简单而至今无解的问题谈起:都知道癌症的扩散转移早在临床可以看到病灶之前就已经发生了。这一点从多少年来大量的术后复发转移的病例就可以证实,也可以从大量的微观分析(比如循环肿瘤细胞检测)可以证实。另一方面手术一直都是唯一可靠的治愈一些没有转移灶病例的手段。现在主流医学也不认为看不到转移灶就不会有术后复发转移,手术治愈的病例也不是因为还没有产生术前扩散和转移。那么我们就面临一个问题了:为什么一个局部的手术治疗手段可以治愈一个癌症这样全身性的疾病?主流医学至今也没有提供满意的答案并且也不去追问。探论知道答案,答案就在肿瘤手术的免疫学功能当中。因为共存免疫的维持需要抗原,而抗原的来源就是肿瘤,所以抗肿瘤免疫与肿瘤之间的关系就是互相限制又互相依存的辩证统一。手术之所以可以影响到抗肿瘤免疫是因为手术可以改变抗原的供给:从减少抗原到抗原消失。在免疫学上,对于一个应答来说,抗原的增减都会影响到应答的强弱。比如下面还将详细讨论的化疗就是通过影响抗原的增加来激活免疫的。同样,手术可以通过抗原的大幅减少来影响免疫应答的走势和免疫与肿瘤之间的力量对比。手术可以在短期让之前存在的一个抗原消失,而这个抗原的消失对免疫应答的影响是决定性的:帮助免疫形成记忆来防止将来抗原的二次建立(下图)。这个才是手术能够治愈一个全身性扩散的癌症病例的最重要原因。而不完全手术之所以会产生很多难以预料的结果也是因为在不同免疫状态下抗原减少的效果不一样。



        比如说,一个与肿瘤形成了平衡的共存免疫会随着抗原的增减而增减。在抗原大幅减少但是不消失的情况下(不完全手术),免疫也会大幅下降而不会形成记忆。这个结果可能是灾难性的,把一个手术前还能维持的病例变成了术后的失控出现大规模转移和迅速的恶化乃至死亡。恰恰就是这样的治疗结果,使得至今仍然处于黑暗当中摸索的肿瘤外科医生心悸。后来成为美国各大外科学会会长的J. E. Dunphy医生早在1950年还是一个刚入职的年轻外科医生时就在一篇社论中对这种癌症手术的不可预测提出了他的疑问,希望找到一个规律,使得癌症手术变得可预测。然而近70年过去了,主流医学对Dunphy医生的疑问仍然没有答案。在引入了免疫学视角后,探论对癌症的手术作用才有了以上的观点。癌症的手术有常人知道的作用,比如减负,姑息,终止转移;还有常人不知道但是医生知道的作用,比如刺激多发转移,缩短生存期。现在探论要给癌症手术加上免疫学的作用,使得一个外科医生在考虑任何一个肿瘤手术的时候都能够更全面地评判这个手术的可能后果。免疫学作用就是对抗原减少或者是消失的决定性影响。除了对为什么需要完全切除做出免疫学上的解释,探论对不完全手术的可能后果也有预测:比如说除了灾难性的下调共存免疫,探论也强调在免疫激活的情况下手术可以大大地改变敌我力量对比,形成抗肿瘤免疫的以多打少局面。即便是有残余的病灶,在激活的免疫攻击下也会遭到清除,而这之后形成的记忆甚至可能优于直接完全手术(因为更加接近一个自然发生的抗原清除应答,像抗感染类应答)。因此判断一个手术是不是可以做,是不是应该做要考虑到共存免疫的状态和对抗原所可能做到的减负程度。比如在一个主流看来是III期可以手术的病例,但是在探论眼里,如果这个病例看不到有共存免疫建立就贸然手术,根据探论术后转移灶建立规律的窗口模型(上面第8节),这个病例就成了复发转移的“高危”病例,即随时可能发生复发转移。恰恰主流医学根据指南又不会采取术后有效的预防措施,所以就把一个本来不一定是无解的病例给治成了无解。而探论因为懂得手术的免疫学道理,知道一旦失去了原发灶这个最大的抗原来源,不要说之前还没有建立的免疫启动不可能再发生,就是之前已经存在的免疫都会衰竭。所以探论不会贸然建议手术,而是会采取等待或者促进免疫建立的措施来争取手术时机。另一方面,在主流的指南拒绝手术的病例中,如果探论能够看到有共存免疫与原发灶和转移灶的平衡,就可以在免疫激活,转移灶单独灭活的情况下,通过手术原发灶收官。因为探论知道,这样做就留下了一个有效的免疫保护,去应对零星出现的术后转移灶,就是以多打少,胜算比起不做手术减负要大幅增加。明白这个以多打少的免疫学道理,就可以利用手术去制造这样的局面,扭转巨大肿瘤负担情况下免疫虽然较强但难以占上风的困境。哪怕是在姑息手术,不能完全切除肿瘤负担的情况下也能寻求胜算。但是这么看似简单的计算为什么主流不认可?那是因为还存在另外一个手术的免疫学影响,那就是免疫可能随抗原减少(而不是消失)的下调(见上图右边不完全手术对共存免疫的影响)。这几乎是导致大部分不完全手术后肿瘤发生新生转移的原因,也是四期病例中主流医学指南禁止手术的主要原因。主流医学因为不了解手术背后的免疫学道理,所以无法做出具体问题具体分析的判断,只能一概而论。而探论,由于了解术后免疫随抗原减少而下调主要发生在与肿瘤形成了平衡,免疫没有激活的情况下,所以会采取措施避免这个走势。这样就把一些本来不能手术减负的病例变成了可以减负,就增加了制造以多打少的机会。


        最后,手术在探论的个性化治疗中还承担着两个之前主流医学没有认识到的作用。第一个是为了获取肿瘤组织制备疫苗。肿瘤疫苗是利用皮下免疫识别远好于其他部位的条件来强行启动对一个肿瘤的免疫应答,然后利用这个应答防止转移灶的建立。这对一些因为位置(比如脑瘤)和抗原强度而不能在原发灶位置启动共存免疫的病例可能就是获得长期生存最好的希望了。这些具体场景和应用后面会有专门的一章(第9章)来讨论,这里要强调的是疫苗组织的获取只能通过手术。在存在共存免疫缺失,多发转移的病例中,手术某个病灶来制备疫苗可能就成了为什么手术的最重要原因,而手术也就成了免疫治疗的一个重要辅助手段。第二个作用是为了防止和去掉肿瘤异质化所可能造成的免疫逃逸。肿瘤的异质化,特别是异质化导致的免疫逃逸,是很多病例特别是长期带瘤生存病例最终失控的根本原因。而肿瘤的异质化只能在陈旧病灶上通过复制和突变来完成。如果去掉了这个异质化的温床,就会减少出现异质化的风险。而如果已经发生了异质化,去掉一个已经发生异质化的病灶就是最好的防止失控的手段。虽然局部病灶也能通过一些物理手段灭活(比如射频消融,放疗等),最有效,最彻底的无疑是手术切除。因为这样的手术目的是从免疫学出发的和获得的,在基于TNM分期的体系中完全无法获得指征,因此这样的手术本质上就是免疫治疗。





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