探论癌症临床管理研究所

第一章(17)影像学检查结果背后的解读

2021-12-31 00:42| 发布者: admin| 查看: 1044| 评论: 0

摘要: 17)影像学检查结果背后的解读 影像检查是TNM体系的判断基石,也称金标准,所以主流医生只盯着影像结果,不看其他指标,比如肿标,更看不到肿标背后所代表的免疫状态。正因为如此,在很多情况下对“病情”的判断 ...

17)影像学检查结果背后的解读


        影像检查是TNM体系的判断基石,也称金标准,所以主流医生只盯着影像结果,不看其他指标,比如肿标 ,更看不到肿标背后所代表的免疫状态。正因为如此,在很多情况下对“病情”的判断和对下面的治疗选择都只能基于影像学的检查结果。然而影像检查在实战中作为后续治疗的参考有很大的局限性:一个是公认的相比肿标的滞后。这个滞后时间少则数周,多则数月。这个滞后严重地耽误治疗设计的合理性和时效性。另一个是影像看到的真实性:很多情况下影像上可以看到一些小结节,但是不知道这些结节是不是真实的转移灶,在不知道共存免疫状态的情况下,只能宁可信其有。相比之下,探论由于掌握一个病例的共存免疫和肿瘤复制模式,掌握一个病例敏感肿标背后所代表的共存免疫状态,可以基于这些信息判断影像上看到的一些“结节”是否有可能是新发转移灶,也可以根据病史判断这些结节是否应该长大。那么是哪一个判断更准确呢?探论数年的实战告诉我们这种探论的综合判断远比主流医院根据影像学判断要准确。很多情况下这种综合判断避免了患者的无谓的焦虑和担心。


        肿瘤的进展是一个动态的过程,病灶此消彼长也是常见的,仅仅凭一个时间节点上的影像检查根本无法掌握背后的规律和原因。以这几年著名的 “假性进展”为例:这个假性进展指的是在使用封闭免疫检查点通路的抗体(比如封闭PD-1的抗体)之后初期出现的肿瘤不应答反而变大的现象。主流的解释是因为免疫攻击肿瘤,造成了水肿,所以肿瘤变大了,但是这个不是真正的肿瘤长大,是免疫攻击的原因。那么只有在使用PD-1抗体的时候才会有免疫攻击肿瘤吗?如果不是,那么其他时间的免疫攻击是不是也造成肿瘤的水肿呢?是不是也有假性进展呢?如果是,那么影像检查在多少大程度上是完全可信的呢?再说以标准的两个月一次的影像检查为根据所实施的化疗。看不到肿瘤缩小的情况下,即便是没有发生新发转移,医院也会认为是“耐药”,会建议更换方案。其实这背后的原因真是耐药吗?我们根据前面的分析知道只有在没有共存免疫“干预”的情况下化疗才可能通过持续的杀伤来缩小肿瘤。只要有了免疫激活,免疫就会抑制肿瘤复制,化疗就失去了有效杀伤。但是这个“不应答”并不代表化疗不能激活免疫,没有治疗意义。基于主流医学影像学检查来制定的“应答”标准更多地是强调病灶大小的变化,更多地是盯着“应答”的定义,不去关注不应答之间是不是有区别。而基于探论对病灶和背后共存免疫的判断更多地是用影像检查来判断“不应答”,看是否出现了新发病灶,而不是陈旧病灶的大小,因为只要肿瘤表达了PD-L1,即便是很强的共存免疫也不能有效缩小病灶,但是这个共存免疫不会允许新的转移灶建立。还有脑核磁共振,一般认为是脑肿瘤的最权威检查手段了,但是真正对这个检查的完全解读特别是从免疫的角度做出的解读其实是很复杂的。比如说,脑瘤(原发或者转移)的增强信号就可以是环状的,也可以是填充的,这里有什么差别吗?有人关注过吗?再比如说,一个有增强没有严重水肿的病灶与同时存在的另一个有增强也有严重水肿的病灶肯定不一样,但是不一样在哪里呢?这背后有说明了什么?当我们了解了一个病例的共存免疫状态后,这些现象就可能提供一些有价值的信息,帮助我们判断免疫是否在对一个病灶进行攻击。PET-CT是越来越经常用到的检测手段,甚至有时候用来代替活检确诊恶性肿瘤。比如肺部有占位信号,同时PET上有骨转移信号,这个有多大可能性不是转移性肺癌呢?不到1%吧(至少我还没有碰到过)。但是在认识和依赖PET-CT的同时,需要搞清这个检查看的是什么。检测结果看到的是什么,与PET-CT的标记物分子的选择直接相关。在癌症临床检测上,PET-CT目前主要使用放射性葡萄糖标记,看的是能够汲取这个放射性葡萄糖的细胞,所以是衡量细胞代谢的指标。细胞代谢与细胞复制还不是一个概念,需要分清。细胞高复制必然需要高代谢支持,但是细胞高代谢不一定等于高复制。看过PET-CT影像的人都知道,脑部的葡萄糖摄取是全身最高的,但是脑部没有细胞复制。另外很多炎症反应会有PET上的葡萄糖摄取高信号,但是不一定有很高的细胞复制。最直接的对比是一个肿瘤组织术前的PET-CT影像和术后的病例染色的解读。前者告诉我们是不是有一个较高的代谢信号(比如SUV>8),而后者告诉我们有多少瘤区的细胞处于复制当中(Ki-67染色阳性率),每个复制的细胞是否活跃(Ki-67阳性信号的高低)。在多数情况下,PET-CT的信号可以作为肿瘤复制的间歇标准,但是也有一些情况,PET-CT信号表达的不是肿瘤复制,而是免疫炎症。在PET-CT和活检的Ki-67染色之间,后者是衡量肿瘤复制的一级证据。如果两者有很大差别,需要考虑有共存免疫导致的肿瘤局部代谢信号。同样的道理,在PET-CT和肿标之间出现差距的情况下,只要对肿标所代表的肿瘤复制活跃度判断正确,就应该相信肿标的证据,转而考虑活跃的PET信号来自免疫攻击。这一点很重要,因为我看到过数次完全不考虑肿标的持续低位,机械地把PET-CT的信号等同于活跃的转移灶而拒绝为有机会收官的病例手术的情况。而在探论的实践中,遇到类似的病例,由于正确解读了肿标与PET-CT的检测结果的矛盾,从而坚决实施了手术收官,最后证实探论判断正确(从未出现失误)。那么如何正确利用PET-CT呢?探论在数年的实践中有几点体会。第一,PET-CT的最大特点是可以直观判断病灶的分布,这是任何其它检查不能替代的。而判断了肿瘤负担的分布可以间接帮助判断一个病例的共存免疫情况,因此是十分强大的无创检查。但是如何使用这个利器需要有一点整体计划,需要事先想清楚为什么要做这个检查,预估会看到什么情况。不该一拍脑袋就做,更不该用来为医院和医生“创收”。一般来说,当一个病例需要通过观察转移灶分布和肿瘤复制活跃程度,才能做出正确的下一步治疗方案的时候,才应该考虑做PET-CT。比如说,一个证实了免疫激活,希望手术收官的病例,需要在术前看到所有的转移灶,因为有可能因为遗漏病灶造成不完全手术后的免疫下调。再比如,要对全身多病灶灭活时,要设计灭活的位置和顺序,因此需要了解所有的可见病灶分布和活跃度。除了这些常见的作用,PET-CT在辅助判断双原发灶时,可以提供关键性证据。在肺癌中,有一些病例会有两个原发灶,相互没有直接关系,但是如何判断一个病灶是不是另一个的转移灶呢?做活检也不一定能够判断(比如都是中分化的腺癌),而且,做两个位置的活检增加难度和风险。这时候应该先用PET-CT做判断。基于同一个肿瘤的原发灶和转移灶应该相似的假定,如果两个病灶的代谢信号相差甚远,很大概率这是两个不同的肿瘤。最后,我们期待着,总有一天可以找到一个专门标记免疫存在的标记物,那样的话,我们就可以非常准确地掌握共存免疫的实时变化了。比如说,某个标记物可以标记出T细胞的位置,那样的话,在治疗前后的检测就可以清晰地表明T细胞是不是在病灶局部聚集增加。另外如果有其他能够标记免疫激活的标记物,我们也可以判断免疫的功能是不是激活。从某种意义上来说,如果有一天我们的生物技术企业能够开发出这样的检测(一定可以),探论的实施就有了技术保证。


         总结起来,探论对影像检查的使用原则就是以下几点:1)影像学独特的判断优势是用来回答是否出现新发病灶,而不是陈旧病灶的大小变化。其次是用来判断病灶之间是否有变化差别,进而把个别病灶与个别肿标对应起来。这个在有肿瘤异质化的情况下非常重要,帮助我们选择需要灭活的靶点病灶。这个功能其他检查无法替代。相反仅仅为了判断病灶大小的话,靠肿标就能更准确更早确定,影像检查没有优势。2)影像检查可以提供病灶的分布,这个信息在确定了共存免疫状态之后对涉及整体治疗路径有重要参考意义。比如说一个理论上可治愈的假四期病例,我们需要知道转移灶的位置来选择使用哪些灭活手段来去掉转移灶,也需要知道原发灶是否可能手术切除。同样,一个术后发生了复发的病例可能不需要靠影像检查来确定“复发”这件事,甚至都不需要影像检查来确定是多发还是单一复发。但是需要知道复发病灶的位置才能设计应对和灭活措施。这些都只能靠影像检查来提供参考。3)影像检查所显示的“占位”不一定准确(不是金标准),需要综合共存免疫和肿瘤复制模式以及其他间接信息做出综合判断。这个情况在使用增强剂的情况下尤为突出(比如上面讨论过的增强脑核磁的解读,PET-CT的解读)。这个原则同样适用于影像检查发现的小结节。这些看似转移的结节是不是肿瘤病灶需要根据共存免疫的状态和病史做出判断,不能一味地认为看到的占位就是病灶。要有肿瘤病灶也是处于动态变化的认识。很多情况下,一个时间节点上的占位在下一个时间节点可能就消失了。从肿瘤不断扩散转移的性质上看,再有共存免疫的情况下,转移灶的建立和被免疫灭活是一个时时刻刻发生的动态过程。重要的不是看到某些结节的出现,而是看到它们的消失(因为背后暗示了免疫的工作状态)。4)影像检查不是判断手术是否“完全”的最佳参考,敏感肿标更准确。因此也不能以医生肉眼观察为准来判断手术是否完全。同样的道理,化疗也好,靶向药也好,治疗是不是获得CR也不能单用影像学检查来判定,而是需要结合敏感肿标。




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