癌症管理中TNM分期、规范治疗和循证医学的真相和争议 宗康拉、张旭、张辉、探论临床研究参与者 探论癌症临床管理研究所，北京，中国
【以下为译文，英文版原文参考：The truth and dispute in TNM staging, standardized care and evidence-based medic.pdf】 摘要 当前临床上癌症管理基于三大支柱:TNM分期、规范治疗和循证医学。它们共同支撑着整个癌症管理系统。在这个系统中，有3000多万癌症患者正在被100多万医疗工作者照顾着，还有数百万科学家在寻找征服癌症的方法，癌症是众病之王。这个体系中的每个人都必须遵循从这三大支柱中衍生出来的一些原则。经过几十年的建设和完善，最终的结果是出现了一个全球体系，拥有庞大的基础设施、先进的技术、巨大的资金以及垄断了舆论和人才的话语平台，所有这些加在一起加强了源自三大支柱的少数原则。人们几乎不可能怀疑或质疑这三大支柱的正确性和有用性，以及由此产生的原则，更不用说用不同的东西来取代它们。然而，回顾这些支柱的历史，人们可能会对它们的正确性提出一些非常合理的问题。例如，相同TNM分期的患者在接受相同治疗时没有相似的临床结局。如果这些患者是相同的，为什么对相同的治疗有不同的反应？如果他们真的不同，为什么要用同样的方案治疗？他们之间有什么不同？比较不同患者组的临床试验结果到底意味着什么？循证医学强调“证据”，但没有证据表明将每个TNM分期相似的患者纳入相同的治疗方案是他们的最佳选择。与科学的其他分支一样，医学应该强调推理，但在癌症管理中却并非如此。在癌症管理中，人们只需要关注数据，而不需要关注为什么会出现这种情况。另一方面，我们以完全不合理的方式将动物肿瘤模型的发现转化为临床研究，将单一的动物模型的发现转化为混合患者组，这必然会导致失败。在人类癌症患者中进行个性化研究并没有错，只要我们意识到它的局限性和对其他病例的适用性。通过这种方法，我们积累了一些非常有趣的观察结果，从这些个性化研究中发展了一些可靠的原则，并将这些原则纳入了一个新的指导系统，该系统有助于为病程中任何阶段的任何患者制定个性化治疗方案。我们在此提出逻辑论点，即当前癌症管理临床实践的三大支柱存在严重缺陷，需要用更合理和个性化的管理系统来取代。 关键词 肿瘤，临床管理，TNM分期，规范治疗，循证医学，抗肿瘤免疫，肿瘤复制模式，个性化医疗，肿瘤治疗，ICI治疗 1. 当前癌症管理的三大支柱 目前的癌症管理基于一个由三大基本支柱支持的综合平台。这三大支柱基于TNM分期、规范治疗和循证医学。基于TNM的癌症分期将每个癌症患者划定为一个反映其癌症严重性的特定阶段。显然，目前的TNM分期是从最早只观察原发肿瘤的大小和侵袭性的衡量方法演变而来的，尽管这种方法直观且通常正确，但只能在一定时间内正确预测癌症病例的严重性。随着临床观察结果的积累，人们认识到局部和远端转移的存在比原发肿瘤的大小和侵袭性更能准确地反映疾病的预后。因此，最终形成了结合原发肿瘤的特征和转移的数量和位置的综合评分，形成了目前的TNM分期系统[1,2]。几十年后，这种TNM分期系统已成为癌症管理的最重要基础，并衍生出多种原则和实践。例如，整个癌症影像学分析是基于指定TNM的需要而构建的。每一个治疗选择也都基于该病例的TNM来决定。这带来了癌症管理的第二大支柱，即根据既定指南的规范治疗。该指南是根据该类型癌症的TNM分期设计的。治疗方式的选择取决于每位患者的TNM分期，而指南为该癌症分期准备了相应的治疗方案。那么，指南是如何为该分期的癌症患者选择特定治疗的呢？这就是采用循证医学的结果，循证医学是当前癌症管理系统的第三大支柱。根据循证医学的概念，如果癌症治疗在“受信任的”临床试验中显示对一组癌症患者有效或优于先前使用的治疗，则可将其用于未来对具有相似肿瘤类型和TNM分期的其他患者的使用。人们不需要理解或解释为什么这种治疗有效或更好。另一方面，如果“受信任的”临床试验未证明某一治疗方案在一组患者中优于现有治疗方案，则无论该治疗方案是否合理以及是否可通过已知机制进行解释，均不应用于任何患者。换言之，循证医学只认可“证据”，而非机制或推理用于临床应用。因此，目前的癌症治疗指南充满了无法用机制来解释(为什么这种治疗比以前的更好？)的规范治疗方案。人们只能看到它是什么，却看不到它为什么。因此，除了简单直接地尝试先前存在的治疗的随机组合，希望找到更好的治疗之外，人们不能从这些标准化的治疗中推断出未来的改善方向。如今，医学杂志充斥着如此无聊，有时甚至看似不合理的试验，而这些试验通常不存在任何智商上的挑战。这就是循证医学理念控制下的肿瘤医学临床研究的现状。
2. 这三大支柱有什么问题？ 最初只是对原发肿瘤大小进行测量，通过对这一评估方式进行改进，TNM分期系统已形成今天的形态。在这些参数中，转移灶的数量和位置对预后更为重要。即使是较小的原发肿瘤，只要存在多发性远端转移(M2)，该病例就被指定为IV期，前景暗淡。认识到转移超过原发肿瘤的重要性代表了每种癌症病例可预测性的重大进展，从而有助于更好的管理[3]。由于这种认识，目前的管理指南遵循指定的分期来推荐治疗方法，尤其是在涉及到手术治疗时。尽管原发性肿瘤易于通过手术切除，但远端转移的存在通常禁止手术治疗。虽然这可能实际上避免了手术治疗的灾难性后果，但对于许多IV期疾病患者来说，这也关上了临床治愈的大门。但大量临床观察表明，并非所有IV期癌症病例都无法通过手术治愈，有些可能治愈，而有些则不然。例如，具有单个脑转移的轻负荷原发性肺癌病例被指定为IV期，然而癌症外科医生已经反复尝试通过对一些具有良好条件的患者进行手术来根除该疾病，并且一些患者确实已经通过对原发性肿瘤和脑转移的手术而被挽救[4][5][6]。问题是:有些人通过手术得救，而另一些人则更糟，生存时间缩短，不知道谁会从这种治疗中受益而谁会受害。经过多年和多次试验，一致认为没有确定的方法选择IV期患者进行有益的手术切除，因此解决这一问题的最安全方法可能是对所有IV期患者都取消手术。另一方面，早期患者在原发性肿瘤切除后的情况也可能不同。尽管大多数患者仍通过原发性癌症手术在临床上治愈，但相当多的患者(10-50%)确实复发并因此死亡[7][8]。与IV期疾病相同，不知道谁可以得救，谁不能。大多数中间分期病例(例如II-III期)更难根据其TNM命名准确预测治疗结果。实际上，每个癌症病例的TNM分期与其说是所选治疗的预后预测标准，不如说是规范治疗方案的选择标准。即使是TNM分期的作用也受到一些最近开发的疗法的严重挑战。例如，无法根据病例的TNM分期选择适合免疫检查点抑制剂(ICI)治疗的患者，而治疗的应答也与病例的TNM分期无关[9][10]。也不能根据病例的TNM分期选择小分子TKI(酪氨酸激酶抑制剂)药物靶向治疗，对治疗产生应答的可能性也与该病例的TNM分期无关。结果，建立了用于这些治疗的其它选择标准，主要是分子标记物[11]。这些新分子标记物的目的是为了更好地了解每种肿瘤，以便应用更有效的治疗。在这方面，这些标志物是TNM分期的延伸，因为它们有助于将每个癌症病例置于特定的起点，从该起点可以为该癌症病例设计特定的治疗方案。其中一些标志物是与癌症相关的基因突变，反映了该肿瘤的某些特征。例如，驱动肿瘤自主复制的突变[11]，其他标志物并不直接与癌症的复制有关，而是发生基因突变的可能性。例如，肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性(MSI-H)以及可能反映基因稳定性的其他已知突变(dMMr)[9][10]。就像TNM分期一样，所有这些标志物都与肿瘤有关，它们有什么，它们看起来像什么。然而，在患者体内生长的癌症与其宿主有广泛的相互作用。TNM分期的最大缺点是缺乏对这种关系的直接反映。例如，最近的临床观察表明，宿主抗肿瘤免疫对病例结局有强烈甚至决定性的影响[12]。由于每个个体中不同的基因组成，癌症病例可能在宿主之间具有非常不同的抗肿瘤应答。当前的TNM分期不能完全反映这些差异，因此不能从免疫学的角度将病例置于准确的起点。需要指出的是，TNM分期确实间接反映了宿主的抗肿瘤免疫。转移灶在TNM分期中的角色强调了宿主抗肿瘤免疫的作用，因为转移的存在和程度受宿主共存免疫的严重影响。然而，目前没有任何用于选择适当治疗方案的临床分期(不限于TNM标准)将宿主免疫状态纳入考虑范围。这也是其他两大支柱问题的根源。 由于TNM分期的局限性，将具有完全不同共存免疫状态的患者置于“同一”组中，采用相同的方案进行治疗。这种被称为规范治疗的做法一直未能对相同的治疗产生类似的反应，表明接受这些“标准”治疗的患者实际上完全不同。但由于TNM分期的局限性，这些患者的不同之处未被认识到。为什么标准治疗不能产生标准反应？这种规范治疗是治疗癌症患者的最佳方式吗？一个更直接的问题是:既然所有临床观察都显示并不存在一个“同样”的患者组，即使TNM分期相似，那为什么要将他们纳入标准化而非个性化的治疗中？人们无法得到一个合理的解释。从逻辑的角度来看，在有许多其他疗法可供选择的情况下，用相同的疗法治疗不同的患者显然是不合理的。一种更不合理的方法是让数十万患者接受相同的治疗方案，因为他们中的大多数人可能不会从这种安排中受益。这种不合理的做法一定有原因。一种可能的解释来自于药物开发的历史实践。为了销售一种新药，药品制造商需要说服监管机构，其药物对一群人“有效”。制药商和监管机构更希望这批人相似，以便更容易评估疗效。新测试的药物还需要证明其与市场上现有药物“一样好甚至更好”，因此试验中必须包含一个对照组 (也称为控制组)。如图1A所示，这项试验可能会产生一个“结果”。
图1A: 药物开发期间的临床试验设置、发现和解释/应用。本试验的目的是回答新开发的药物(A)是否比以前批准的药物(B)能为更多的人带来临床益处。即使这两组含有不同的个体(用各种颜色的球表示)，并且药物A和B可能适合不同的个体，只要每组中的患者数量足够大以具有相似的混合，试验的结果就可以回答这个问题，并且可以为监管机构考虑药物A的商业批准提供足够的证据。 对这一结果直接的解释是，药物A(本例中为新开发的药物)在其组中的应答率为35%，而药物B(对照药物)在其组中的应答率为25%。只要两组都包含“相同”的患者组合(只要每组中包含大量患者，就可以满足这一预先要求)，就可以得出结论，对于在一组患者中产生更多应答者而言，药物A优于药物B。对于监管机构而言，这足以批准向公众出售药物A。对于制药商来说，这已经足够好了，因为他们不决定如何治疗癌症患者，他们只是通过提供药物提供了一种选择。他们进行的临床试验是为了获得市场批准，而不是为了在复杂的个人病例中用最佳的方式使用他们的药物。如何使用所有可用的药物和手段来治疗癌症患者应该由临床医生来决定。由药品开发商进行的临床试验，经监管机构批准后，仅作为参考，而非强制要求。然而，由于癌症的复杂性，医生们直接照搬已完成的临床试验结果，而不是自己在患者中进行试验。这种做法最终形成了医生的“共识”，即让其他医生为他们提供最新开发药物的最佳用途，由此诞生了由德高望重的学术临床医生共同制定的指南。这就是基于“证据”的规范治疗的诞生。这种临床试验和数据解释方式已被主流医学在其自身的临床研究中采用，因为几乎所有临床试验都采用药物开发中使用的相同方式(图1B)。
图1B: 针对癌症患者选择疗法的类似临床试验设置、发现和解释。这是一个典型的试验，其设置类似于图1A中的药物批准试验。如果一个组和另一个组合包含不同的个体，则数据的真正含义只能是每个治疗方案的应答率，而不是因为不同的患者对不同的方案的应答不同，所以一个方案比另一个方案“更好”。基于无意义的比较，强迫组内所有患者仅接受一项方案是错误的。 这是因为对于大多数学术临床医生来说，执行任何替代治疗方案，即使使用相同的药物，似乎都是极其昂贵和耗费精力的，因此由制药公司进行的试验经常成为“标准”方案，即使其最初目的不是最佳用途，而是为了击败当前药物所做的对比。此外，对对比试验数据的解释也并不符合逻辑，即在临床对比试验中具有更好响应率的药物或治疗应该应用于现实世界临床环境中的所有患者。在一组完全相同的患者中，获胜的疗法可能是一种更好的疗法。但我们知道，所有患者，即使具有相同的TNM分期，也有根本的不同。在100例混合患者中，其中35例可能更适合药物A治疗，另有25例可能更适合药物B治疗。仅仅因为药物A的应答者多于药物B，并不意味着所有患者都应该接受药物A治疗。正确的方法是将35例适合药物A治疗的患者使用药物A来治疗， 25例适合药物B治疗的患者使用药物B来治疗。这样，60%的患者将从现有方案中受益(图1B)。与这种合理的方法相比，当前形式的规范治疗迫使同一TNM分期的所有患者接受单一治疗方案，这不仅不合理，而且对大多数患者有害。
建立规范治疗的依据是，这些患者是相同的，因此应选择应答率最高的治疗方案。这种“最佳”方案的选择基于临床试验，该临床试验对比不同的药物或治疗(例如放射治疗)。一旦选定，就会以专家共识(称为指南)的形式提交给医疗领域。一旦公布，每位医生都应遵循指南中描述的治疗方案，包括每一个细节。这就是所谓的循证医学。对指南中描述的治疗方案提出质疑或更改的任何尝试都应遵循制定指南时所依据的相同程序和标准，无论描述的方案或提议的更改是否合理。将治疗方案建立在证据基础上没有错。但是，仅将治疗方案建立在先前药物开发采用的方式获得的证据基础上是错误的(图1A)。阻止科学推理形式的尝试也是错误的。科学的力量不仅仅是发现事实的能力，还包括逻辑思维或推理的能力。如上所述，人们可以容易地看到向同一治疗方案推荐不同患者的问题，该治疗方案可能仅对其中的一部分(甚至不是主要部分)有益。这是一个逻辑论点，不需要临床试验来证明(因为已经证明，并不是所有“相同”的患者对相同的治疗有同样的反应)。然而，主流医学不允许此类论点干扰其规范治疗指南。他们的论点是，他们有临床“证据”来支持他们的选择。无论谁不同意他们的选择，都需要展示在相同“设置”下通过临床试验获得的证据，即使用混合患者组进行统计比较。其他方式的发现，例如个性化治疗的发现，不被视为“可信”的证据，因此被排除在外。问题在于:由于肿瘤结构和复制以及宿主对每种肿瘤的免疫反应存在个体差异，癌症是一种个性化疾病。后者在癌症患者中差异很大，即便在TNM分期上相似。管理此类个性化疾病的正确和最佳方法是个性化治疗，而不是统一的规范治疗。因此，理论上，100名患者可能有100个专门为他们定制的不同治疗方案。假设已经实现了这种管理，如何将结果与规范治疗进行比较？主流医学是否会将此类比较视为可信的证据？以最近如何选择患者进行免疫检查点抑制剂(ICI)治疗为例，许多研究选择了各种标志物，并在回顾性分析中比较了其统计学意义。其中一些分析产生的标志物对获益具有勉强的预测作用，如PD-L1、TMB、MSI-H、dMMr等。[9][10]。在ICI治疗患者的临床选择中，美国食品和药物管理局也批准了其中一些标志物。由于我们已经建立了清除模型来解释ICI治疗中的各种观察结果[13]，我们制定了一套标准来区分每个患者是否有可能受益或受害于ICI治疗。该方法具有很高的准确性，因此我们可以准确识别不应接受ICI治疗的患者，因为结果是其共存的抗肿瘤免疫功能被清除和随后的肿瘤进展。由于大多数随机遇到的患者不适合ICI治疗，这将使他们免于因错误决定给予他们ICI抗体而遭受痛苦。我们还可以准确选择少数可能受益于ICI治疗的患者(约为随机抽取的符合条件患者的20%)。但这种证据不是通过统一的规范化治疗和分组比较获得的，因此未被主流医学接受。他们希望看到按照他们熟悉的设置进行临床试验，而不是其他任何方式，尽管我们的数据具有极高的统计学意义，表明我们一定是正确的。我们不仅通过统计分析证明了自己的观点是正确的，还通过基于临床观察的科学推理证明了自己的观点是正确的，这一点对于所有愿意关注的人来说都是普遍适用的。但是不管怎样，此类分析不能够在“有声望的”医学杂志上发表。这就是我们所知的“循证医学”的问题所在。
3. 治疗癌症的正确方法应该是什么？ 癌症是由于独特的宿主——肿瘤相互作用而导致的个体疾病。这种免疫应答形式的相互作用对于该肿瘤是独特的，因为肿瘤抗原由个性化的HLA复合物呈递，并被该宿主特有的TCR识别。这些相互作用对于癌症的发展、对各种治疗的应答甚至宿主死亡都具有最重要的影响，不同患者之间这些相互作用的差异致使他们形成不同的预后[12]。当接受相同治疗时，这些相互作用的差异使患者产生不同的应答，有些人获益，而另一些人受害[14]。因此，解决这种个体差异的合理方法是根据每个患者的个性化相互作用进行个性化治疗。由于TNM分期不能完全反映肿瘤与其宿主抗肿瘤免疫之间的个性化相互作用，因此这种个性化治疗方法不能建立在当前形式的TNM系统之上。为了建立个性化的癌症管理系统，我们需要修改和扩展当前的TNM分期系统，增加反映每个患者抗肿瘤免疫水平的测量值。由于目前还没有既定的方法来评估肿瘤和宿主抗肿瘤免疫之间的相互作用，因此第一步将是建立这样一种评估方法。我们在过去几年中一直在进行这方面的研究，并探索了一些评估抗肿瘤免疫的实用方法。一种方法是观察肿瘤组织，寻找免疫反应的迹象。这包括肿瘤组织内T细胞的数量和分布；T细胞的亚型(CD4/CD8)，T细胞在抑制肿瘤复制和破坏肿瘤细胞和结构方面的功能。图2是对胆管癌患者的手术样本进行此类分析的示例。该患者常规体检发现肿瘤时无症状。当肿瘤标志物CA199升高时，进行了进一步的影像学检查，在胆总管位置发现了一个6cmx5cm的结节，支持胆管癌的存在。肿瘤被手术切除了。病理报告证实为中低分化胆管癌。报告中提到肿瘤复制标记物Ki-67的阳性率为70%。尽管未发现局部或远端转移，但基于胆管癌预后不良、原发肿瘤大小、存在低分化结构和肿瘤高复制，医院认为预后很差。他们认为该病例术后复发的风险很高，一旦发生这种情况，该病例就没有希望了。作为该评估的结果，开出了辅助化疗处方。病人和亲属因为不能接受诊断和观点而向我们求助。我们检查了手术样本，图2显示了评估免疫状态时所见。
图2A: 来自一名胆管癌患者的手术样本的观察结果，对结构(左侧列)、肿瘤复制(Ki-67，中间侧列)和T细胞的存在(CD3，右侧列)进行了染色。肿瘤组织有两种类型的结构/分化:一种是典型的中分化结构腺癌(上图，HE)；另一个是实性/低分化区，占据> 70%的组织(下图，HE)。腺癌结构中肿瘤复制高(上图，Ki-67)，而实体区中仅可见散在信号(下图，Ki-67)。相比之下，T细胞在实体区分布广泛，T细胞斑块状聚集在一起(下图，CD3)。这些T细胞大多为CD8亚型，有些呈激活状态(染色呈圆圈状na’s)。另一方面，腺癌结构内仅存在少量T细胞(上图，CD3)。 肿瘤组织有两个明显的“结构”: 组织的大部分具有实体结构，类似于低分化癌(图2A，下图，HE)，而组织的散在部分具有中分化肿瘤的结构，类似于腺癌(图2A，上图，HE)。反映的肿瘤复制的Ki-67显示低分化区有散在分布的单细胞信号(图2，下图，Ki-67)，而腺癌结构有高活性(图2A，上图，Ki-67)。正是基于这种高活性，病理学报告引用了70%的数值。T细胞染色可见不均匀分布格局:实性区及腺癌结构周围聚集大量T细胞(图2A，上图及下图，CD3)，腺癌结构中仅可见少量(图2A，上图，CD3)。这些T细胞大多数为CD8亚型。部分显示激活状态，CD3染色显示为圆圈形状(高倍镜下)。由于我们知道肿瘤中浸润的T细胞具有肿瘤特异性并具有抗肿瘤活性，因此T细胞在两种不同结构之间的这种不均匀分布可能反映了一种抗肿瘤过程，即以中分化结构为代表的胆管癌的肿瘤结构被抗肿瘤T细胞破坏，形成实性区域或低分化结构。事实上，我们可以在样本中找到一些正在进行中的免疫攻击和破坏肿瘤结构的过程 (图2B)。
图2B: 肿瘤结构免疫攻击实例。这是图2A患者手术样本的一部分，显示腺癌肿瘤结构在大量T细胞(和其他免疫辅助细胞)攻击时塌陷。值得注意的是，肿瘤在T细胞包围的剩余结构中复制几乎停止，表明T细胞具有抑制肿瘤复制和破坏肿瘤结构的抗肿瘤作用。从该观察结果可以推断，手术时大多数残留肿瘤组织中的实性区域(图2A，下图)是由免疫攻击形成的。 伴随着免疫应答，不仅T细胞会聚集抗原位置，其他免疫细胞如巨噬细胞、树突状细胞、中性粒细胞也是如此。大量此类细胞的存在填充了间质，从而使任何先前的结构塌陷，形成细胞致密的实性结构。随着这些细胞中的一些造成的瘢痕形成过程，这个区域在免疫细胞退出之后可能最终转变为纤维化(其也存在于该样品中，未示出)。这种存在强免疫的观察结果与寡转移的事实一致，因为共存免疫具有灭活新建立的转移灶的能力，即使它不能根除较大的原发肿瘤。这也与本病例中无症状一致，因为最有效的抗肿瘤反应通常不会引起症状(我们未发表的观察结果)。从整个样本中残留的腺癌结构只占较小的部分，可以推断抗肿瘤免疫在确诊和手术时占了上风，如果不是通过与癌症无关的检查发现，则该病例实际上可能会自愈，不会被发现。基于这些观察和解释，我们得出结论:随着所有可见肿瘤结节的去除(通过CA199恢复至低于正常范围的低水平来判断)，残余抗肿瘤免疫应转化为强免疫记忆，将保护该宿主至少在5年内不发生任何复发，从而达到临床治愈。因此，无需接受术后辅助化疗。患者和亲属接受了我们的解释和建议，继续观察，至今未进行化疗，术后四年多无复发。本例表明，通过从传统TNM分期以外的另一个维度观察肿瘤，可以更好地了解每个癌症病例，而无需依赖统计数据来预测结果。这一超越传统二维TNM的额外维度是宿主抗肿瘤免疫。与TNM分期一样，在这种三维分期系统中，转移状态在分期方面的优先级高于原发肿瘤，宿主免疫状态在决定预后方面优先级高于肿瘤分布模式(图3A)。在该分期系统中，由于共存免疫较低，部分早期病例预后不良，而部分晚期病例由于共存的抗肿瘤免疫较高因此并不是真正的晚期 (图3B)。这一新建立的分期系统仍需进一步微调，但总体框架是正确的，自创建以来的过去6年中，我们手中的临床观察结果支持了这一框架。
图3A: 癌症分期的三维示意图。在当前TNM系统的基础上增加了一个额外的共存免疫维度，以更准确地定位每个癌症病例。该分期系统的应用及其与当前TNM分期的关系如图3B所示
图3B: 三维癌症分期与当前TNM分期基础上增加抗肿瘤免疫作为独立维度之间的关系。目前TNM的一些“早期”分期病例可能由于缺乏共存免疫而没有与早期癌症相关的良好预后，因此被命名为“假早期”。同样，由于存在较强的抗肿瘤免疫，一些晚期(IV期)病例在TNM分期系统中可能没有IV期癌症相关的不良预后，因此在新分期系统中被命名为“假IV期”。在中间分期病例中，由于抗肿瘤免疫能力不强，新的分期系统与目前的TNM分期有许多重叠。总的来说，抗肿瘤免疫在该分期系统中的地位是主要的，因为真正的早期和晚期病例是由抗肿瘤免疫的存在与否决定的。 最终杀死宿主的过程和事件是肿瘤转移。这种形成转移的能力是每个肿瘤独有的特征。这包括从原发肿瘤扩散、自主复制和血管生成的能力[15]。许多肿瘤细胞都具有这些能力，否则它们就不是癌症，但有些可能不会。在许多情况下，我们可以推断或检测不具有自主复制能力的肿瘤细胞的存在[16]。这些肿瘤细胞依赖宿主的某些因子进行复制。这些宿主因子通常与相同位置的其它自主复制癌细胞所激发的局部炎症有关[17][18]。认识到这两种复制肿瘤细胞群体的存在及其相互依赖的关系，是更好地预测癌症临床治疗中几种结果的关键一步。其中之一是自主复制群体对TKI药物的潜在反应模式[19]。二是远端转移灶的形成[16]。目前的TNM分期系统虽然强调转移灶的分布，但并未区分是否出现远端转移灶背后的机制。它不能回答在诊断时缺乏远端转移的病例是否会保持这种情况，或在不远的将来随时可能形成转移。随着肿瘤复制模式的建立，结合宿主抗肿瘤免疫的现状，可以回答为什么确诊的癌症病例缺乏远端转移，并预测近期是否可能形成新的转移。在有些情况下，由于缺乏清晰视野导致的过度治疗往往造成非自主复制肿瘤突变产生自主复制并形成转移，因此这一点至关重要[16]。需要指出的是，对肿瘤复制模式的这种研究比目前临床应用中的肿瘤突变分析更广泛，因为目前的基因检测集中于发现所谓的驱动基因突变，以观察是否可以使用某些靶向药物[11]。我们提出的对肿瘤复制模式的分析包括对自主复制肿瘤中驱动基因的搜索，但不仅仅是为了靶向治疗的目的，它是一个更准确的预测治疗结果的方法[19]；而且还能用于预测是否存在非自主复制的肿瘤细胞群体以及形成远端转移的可能性[16]。它还能够为每个细胞群体的复制活性分配敏感的肿瘤标志物，从而有效追踪各种治疗的反应(我们未发表的观察结果)。总之，对肿瘤复制模式的这种分析代表了以前被TNM分期忽视的肿瘤生物学的更广泛领域。其建立与上述宿主抗肿瘤免疫共同构成癌症分期的两个额外维度。我们已将这些联合分析应用于我们处理的每个癌症病例的临床环境中。经过六年多的实践，对早期病例所做的预测已经生效，结果证明其准确率超过70%(结果将在其他地方报告)。随着时间的推移和最近的进展，我们预计预测结果的准确性将进一步提高，达到90%以上。
准确评估癌症病例是准确预测其预后的前提。基于这一预测，我们可以回答一个病例是否可以用目前可用的方法在临床上治愈，如果不能，患者可以存活多长时间。这对于选择达到最大存活率的正确途径至关重要。整个过程以证据为基础，因为关于肿瘤复制和抗肿瘤免疫的观察是真实的。后续分析及治疗选择均以观察为依据。它还具有个性化，即根据每个癌症患者的具体情况进行治疗，不仅包括其TNM分期，还包括肿瘤复制模式及其抗肿瘤免疫状态。整个过程不依赖于其他TNM分期相似的患者的治疗方式，因此是个性化的，而不是标准化的治疗。那么，我们如何知道这种个性化治疗优于当前的规范治疗呢？基于当前的实践，必须将其与当前的规范治疗进行头对头的比较，在当前的规范治疗中，将具有相同TNM分期的患者随机分为两组。其中一组接受规范治疗，另一组接受个性化治疗。虽然这种比较可以证明个性化治疗的优越性，但任何了解个性化治疗原则和实践的人，如果明知被送往对照组进行规范治疗的任何患者都将面临效力低得多的治疗，而故意进行这种比较，则是不道德的，其中一些患者甚至可能受到伤害。对于不确定个性化治疗优越性的研究者来说，这种比较可能不是不道德的(因为它们不会故意伤害患者)，但他们又无法进行个性化治疗，因为他们不知道如何进行。这是一个两难境地，但并非不可能，一个人在看证据时需要有一个开放的心态。几十年前，日本的一些医生开发了D2 vs D1切除术用于胃癌的手术治疗，胃癌在东亚的发病率远高于西方国家。他们发现，几乎所有患者都明显受益于扩大手术范围，因为这些患者的术后复发率急剧下降。他们开始在日本的医学会议上报告这样的观察结果，更多的外科医生以热情和接受的态度回应。然而，这种做法因缺乏“证据”而受到西方国家同行的严厉批评。他们忽视了与传统的D1切除方法相比，接受D2切除的患者中有很高比例存活且无复发这一事实，他们坚持在单个临床试验中对D1和D2手术进行头对头比较。日本医生拒绝进行这样的试验，因为他们知道任何被随机分配接受D1手术的患者都面临更高的复发和死亡风险。西方国家最终自己做了一个，并在顶级医学杂志上报道了一个相反的结论，批评延长手术导致更多的手术相关死亡，且没有明显的益处。但是日本医生忽视了这样一个荒谬的发现，继续进行越来越多的D2切除手术，因为他们没有看到更高的手术相关死亡率。这种D2切除术也被大多数东亚外科医生接受，因为其益处是明确的，因此无需进行头对头的临床试验来说服任何熟悉此类手术的人。最终，西方研究者基于随后在他们试验中观察到的长期无复发而让步[20]。进行这样的临床试验是绝对必要的吗？对于一些习惯于目前药物开发相关的临床试验方式的人来说，有必要改变他们的想法。但是对于许多其他基于常识和经验的人来说，这是没有必要的。癌症治疗中个性化治疗的证明可能需要同样的开放性。即使通过抽象的逻辑比较方式，也可以看出个性化治疗优于规范治疗，因为即使在最坏的情况下，所有个性化治疗病例最终也都会选择规范治疗中使用的治疗方案。这可以证明没有必要个性化，但不是因为它有害，而是浪费资源。另一方面，如果与数十年的规范治疗中获得的历史数据相比，在患有各种癌症和TNM分期的患者中观察到个性化治疗的明显优势，则可以很容易地推断出头对头比较试验的结果。不幸的是，近年来，当我们试图解释什么是癌症的个性化治疗以及为什么它更好时，我们看到了如此多头脑顽固的专家。对于这些人来说，对当前规范治疗和指南的任何挑战，都必须进行头对头的比较试验，无论两者之间的差异有多么巨大和明显。问题在于，通过几十年的“教育”和医学杂志出版物对各种临床试验统计结果的狂轰滥炸，医生们被洗脑接受了所谓的“循证医学”。由于临床观察的大部分出版物仅描述了它是什么，而没有描述它是为什么，医生在他们的医学研究中失去了推理和寻找答案的能力而只会看数据。我们在个性化治疗实践中进行的推理分析对他们来说太陌生了，他们只是问我们是否可以在他们同意研究这个问题之前，以他们熟悉的方式，通过头对头的比较，提供一个结果。对于大多数癌症医生来说，抗肿瘤免疫不是他们可以轻易理解的，更不用说他们可以在日常实践中应用它。这成了教会医生根据综合分期系统(包括肿瘤复制模式和抗肿瘤免疫状态)进行个性化癌症治疗的主要障碍。但这不应成为癌症无法通过更好疗法(在本例中为个性化治疗)治疗的原因。
与不强调机制只基于数据的临床组研究相反，基于个体动物肿瘤模型的临床前研究长期以来侧重于独特的观察以及观察背后的机制。对此类研究发现的一个误解是，这些发现代表了一个适用于所有具有相似TNM分期的相似癌症的共通发现。这些临床前发现的“转化”，特别是来自肿瘤免疫学研究的发现，几乎都不能在所有的癌症患者中显示出相同的益处。真正的原因不是小鼠和人之间的差异(事实上，它们的免疫系统和肿瘤行为非常接近)，而是因为不合理的把一个个体中发现的某些东西应用于抗肿瘤免疫状态有巨大差异的整个混合组。如果对一名具有相似特征(例如，足够的抗肿瘤免疫)的癌症患者进行治疗，这种转化应该会正常工作。以TIL治疗为例，在个体动物模型中进行了开发[21]当不加区别地应用于癌症患者时，它在大多数患者中失败了，因为来自大多数随机患者的TILs在体外未能扩增或扩增的群体是不相关的T细胞，对它们的肿瘤没有特异性。只有那些具有与最初开发TIL治疗的动物肿瘤模型相同的强烈共存免疫的个体，才能提供足够的TIL用于体外扩增。而在这类患者中，成功的几率要高得多(罗森伯格博士，外科Brach，NCI，个人交流)。只要转化是针对合适的癌症患者，将成功的研究从单个动物模型转移到人类模型就没有错。另一方面，对单个癌症患者进行调查，寻找为什么某些疗法在他们身上效果非常好的线索，也是有成效的。最近的一个例子是找出免疫检查点抑制剂(ICI)治疗背后的机制。许多研究试图寻找患者选择标准，但不是通过研究机制，而是通过筛选大量患者数据作为线索，其中一些研究确实产生了预测标记物，如肿瘤的PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星不稳定性-高(MSI-H)、dMMr缺陷等[22][23]。以这种方式寻找线索是没问题的，但一旦有什么东西脱颖而出，就需要解释为什么它指向可能受益的患者。如果没有后一个过程，我们经常会迷失在海量的数据和我们挖掘这些数据(分析)的方式中。另一方面，常识告诉我们，在所有对ICI治疗反应非常好的患者中，使ICI治疗发挥作用的关键因素应该非常明显，因此不需要很多患者去寻找这些因素，只有少数反应最好的患者就足够了。仔细而深入地研究这些案例，你肯定能找到他要找的东西。事实上，我们已经这样做了，通过研究我们手中的几个超级响应者，我们已经找到了我们想要的。所有这些超应答者的一个共同特征是T细胞浸润模式:以低分化结构与肿瘤细胞均匀混合。在这些病例中，未观察到T细胞数量或T细胞亚型的一致性，因此共存免疫水平对于ICI治疗的良好应答可能不是关键。与只关心发现它是什么但不关心为什么的主流研究不同，我们问为什么这种T细胞浸润模式(我们称之为T细胞的混合浸润模式)对ICI治疗的反应至关重要。基于其他几项临床观察，我们的推理产生了一种新的ICI治疗工作模式，其中这种T细胞浸润模式可保护深度浸润的T细胞免受抗体介导的清除，以及随后通过内稳态驱动的扩增来激活这些T细胞，这是由于间质中T细胞清除导致T细胞浓度失衡所致[13]。到目前为止，这个新提出的模型可以解释所有以前的封闭模型无法解释的临床观察困惑。根据这一新模型，我们回顾了之前所有的ICI治疗病例，并发现了其中一些病例(近40%的很大一部分病例)受害于ICI治疗的原因，表明我们的模型可能是正确的。我们还广泛检查了以前发表的研究，其中可以发现应答者的T细胞浸润模式，在我们看到的每项研究中，应答者都符合我们的选择标准[24][25][26,27]。然后，我们在前瞻性患者人群中检验了新模型预测的准确性。到目前为止，我们之前认为应答率高并接受ICI治疗的所有8例病例都有良好的应答，而所有接受外部ICI治疗的病例，在没有特别挑选而直接使用的情况下，其应答结果都符合我们模型所显示的应答者特征。另一方面，我们建议在更多病例中不要使用ICI治疗，因为大多数随机选择的患者不符合清除模型的应答者标准。我们不能通过阻止使用ICI治疗来证明我们已经避免了对这些患者的伤害，但是偶尔出现的不按照我们的建议使用ICI治疗的病例都显示了肿瘤超进展和生存期缩短(我们未发表的观察结果)。这个例子说明有用的临床研究可以基于少数病例，只要这个发现没有例外，并且有合理的解释，那么就可以在其他病例中进行测试。这是主流研究团体多年来在临床前研究中所做的工作。我们看不出为什么不适合人类研究。这个例子表明，这种类型的分析非常恰当，能够产生有价值的结果。我们甚至进行了一项研究，在单个病例中产生了重大发现[19]。确保研究成功的重要因素是从独特的观察中提问，直到得到合理的答案。这是循证医学，但这也是推理医学。
在挑战传统的癌症管理三大支柱原则的过程中，新提出的癌症管理系统扩展了癌症分期，强调个性化治疗，并提出了借鉴临床前研究成功经验的临床研究方式。如果没有这些变化，当前的癌症管理系统及其在此讨论的根深蒂固的局限性无法创造必要的突破并赢得“抗癌战争”。如果说我们自身的经验告诉我们什么的话，那就是对其机制进行独特的基于观察的深层次挖掘才是临床研究的方向。没有充分推理的医学将永远只是一门谋生的手艺，只有当逻辑和推理被用于数据分析而不仅仅是统计时，它才成为一门科学。使用这种方法，我们解读了许多令人困惑的临床观察结果，并揭示了这些观察结果背后的几个重要机制，如在传统癌症治疗中共存免疫的作用[14]；肿瘤术后复发模型[28]；肿瘤非自主复制及其通过炎症与自主复制的联系[16]；TKI药物靶向治疗机制[29]及其在临床使用中与抗肿瘤免疫的关系以避免耐药性(待发表)；放射治疗的远端效应的机理(待出版)；ICI治疗的机制及其有益和有害作用[13]。这些卓有成效的研究发现几乎涵盖了癌症管理的每个重要领域，从癌症的早期到晚期，再到终末期。重要的是，所有这些成就都是基于个人案例，在没有政府或私人资助的情况下取得的。如果我们，一小群资源有限的人，能在七年内完成如此令人印象深刻的研究，想象一下，那些拥有无限资源的癌症研究大军如果真正动员起来，走上正确的道路，他们能做些什么？要动员他们，首先要放弃或改变当前癌症管理三大支柱给他们带来的限制。正是为了这个目的，我们提交了这篇文章。 参考 1. Brierley J (2006) The evolving TNM cancer staging system: an essential component of cancer care. CMAJ 174(2): 155- 156.
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