探论癌症临床管理研究所

为什么针对少数肿瘤细胞群的TKI疗法可以实现对整个肿瘤的完全控制: 癌症中的自主复制 ...

2020-3-18 00:00| 发布者: admin| 查看: 314| 评论: 0

摘要: 为什么针对少数肿瘤细胞群的TKI疗法可以实现对整个肿瘤的完全控制:癌症中的自主复制和非自主复制及其通过炎症的联系宗康拉*、张旭、张辉和赵进明【以下为译文,英文版原文参考:Why TKI Therapy Targeting Minority ...

为什么针对少数肿瘤细胞群的TKI疗法可以实现对整个肿瘤的完全控制:

癌症中的自主复制和非自主复制及其通过炎症的联系

 

宗康拉*、张旭、张辉和赵进明



【以下为译文,英文版原文参考: Why TKI Therapy Targeting Minority Population of Tumor Cells Could Achieve Compl.pdf


摘要

尽管小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)靶向治疗在肿瘤临床上得到了广泛应用,但关于这些抑制剂作用机制的一些问题仍未得到解决。例如,当肿瘤中的靶点细胞甚至不占多数时,如何通过药物在相当长的时间内(一年以上)完全控制肿瘤?在此,我们报告了一例此类肺癌病例的观察结果,并为这一存在已久的临床难题提供了解释。我们的分析表明,在许多类似病例中,癌症由两个肿瘤细胞群体组成,一个能够通过已知突变进行自主(或自驱动)复制,另一个的复制依赖于炎症。这种联系是通过能够自主复制的肿瘤细胞诱导的炎症实现的。TKI对自主复制群体的控制终止了炎症的诱导,因此导致了对非自主群体的控制。这两种复制模式肿瘤细胞的鉴定及其关系为当前临床的许多癌症病例中的困惑提供了答案,在这些病例中,肿瘤进展加速、高炎症和治疗效力丧失通常是共同的特征。通过了解这些过程,我们可以开始以更积极的方式管理癌症,以避免癌症一度被认为不可避免的命运。

 


介绍

在过去的十年中,针对EGFR的小分子靶向治疗如TKI(酪氨酸激酶抑制剂)已经在特定的肺癌患者群体中获得了高应答率和显著的临床获益。选择患者的一个可靠标准是EGFR基因中存在某些突变,如外显子192021的突变。在这些患者中,经常观察到TKI疗法甚至对晚期肿瘤也高度有效,以至于患者可以达到临床症状的快速缓解和疾病进展的长时间稳定控制,通常持续数月甚至数年。据推测,这种重要的疾病控制背后的机制是通过每天给药的小抑制剂对靶向TK分子的激酶功能的完全抑制,从而不会发生肿瘤复制,并且被抑制的肿瘤细胞死于凋亡。该机制假定肿瘤中的所有肿瘤细胞在其基因组中都含有靶点突变,否则,非靶点的肿瘤细胞将不会被控制,并且将迅速取代被控制的群体,因而疾病的整体控制将是不可能的。然而,几乎在所有情况下对突变丰度的实际测量显示,突变细胞的比率要低得多,通常低于40%。于是,一个问题出现了:为什么剩余的,未突变的细胞在药物的存在下不复制?尽管这个问题在许多TKI治疗的癌症病例中明显存在,但仍未得到解答。在此,我们报告了我们在一名肺癌患者中的观察结果、基于这些观察结果的分析以及治疗过程,我们将揭示该问题以及其他一些相关问题的答案。患者在初始活检样本中未检测到常见突变,但在6轮无效化疗后显示出28%EGFR基因突变。随着TKI疗法的开始,他在两年内经历了稳定的疾病控制。在13天的短暂停药期间观察到肿瘤复发快速反弹,相应的临床症状再次出现,随后在恢复TKI治疗后肿瘤和症状重新被控制。这些观察结果支持这样的解释,即在已建立的肿瘤中存在两种类型的肿瘤细胞复制模式,一种通过使细胞癌变的特定突变来自主驱动(在这种情况下为EGFR),另一种是非自主的,并且依赖于前者通过诱导炎症来驱动复制。对整个肿瘤进展的控制取决于这两种肿瘤细胞群之间的关系。靶向治疗只有在能够控制自主复制细胞的大部分或全部复制时才有效。由于新的耐药突变仅在肿瘤细胞复制过程中产生,因此在所有可能进行靶向治疗的情况下,降低自主复制的肿瘤细胞的复制从而降低对其依赖的非自主复制都是治疗目标。本病例的经验教训强调了在所有癌症病例中识别这两种肿瘤细胞群的存在和关系的重要性,有助于制定更好的癌症管理策略。

 


案例描述

一名中年男子在2016年经历了持续的疲劳和咳嗽,偶尔还伴有血痰。医院检查显示右肺中段有一个2.5厘米(最大直径)的肿块。右侧肺结节活检证实为腺癌。进一步检查显示原发灶中度代谢活跃(1),双肺中有多个小结节,但没有明显的代谢活动(1),左锁骨上淋巴结有转移(最大一个直径为1.6厘米),左肋骨有骨转移(1)。对一组常见肺癌肿瘤标记物的测试显示癌胚抗原和Cyfra21-1略有增加(1)。该病例被认为是IV期,由于缺乏适合靶向治疗的突变而接受了化疗。根据NCCN指南对这种癌症的建议,使用培美曲塞和铂类进行6轮化疗后,最初稍有应答,随后肿瘤和肿瘤标志物反弹并持续进展(1)。病人身体状况也开始恶化,继续化疗似乎是不可能的。然后再次对肿瘤进行活检,以检测可能适合TKI靶向治疗的突变。在EGFR基因中发现一个T790M突变,丰度为28%,患者服用了奥希替尼(80毫克/)。应答很快,几天之内,病人的身体状况明显好转。在TKI治疗的一个月内,敏感的肿瘤标志物都显著下降(1)。从第8个月到第35个月,患者病情稳定,无疾病进展。17个月后的PET-CT显示锁骨上淋巴结转移消失,原发病灶没有明显缩小(1)

 

1PET-CT显示确诊时具有代谢活性的原发灶(SUV =5.3)

1治疗和应答

就在这个时候,病人来找我们寻求如何获得进一步应答或长期生存的建议。由于持续治疗未出现进一步的反应(肿瘤减少或根除),并且奥希替尼的副作用是一个显著的需要处理的问题,因此可能没有必要继续每天服用奥希替尼,甚至当前的疾病控制也可能是最初由TKI疗法激活的抗肿瘤免疫的作用。这并不是不可能的,因为在我们的临床研究中,我们已经看到了许多通过初始TKI疗法激活抗肿瘤免疫的病例(我们未公布的结果)。检查这种可能性的一种方法是观察最初的活检组织是否有免疫反应的迹象。然而,由于需要进行基因检测,最初和第二次活检样本都已耗尽,因此没有样本留给我们直接检查这种可能性。此外,考虑到基因检测仅显示28%的突变频率,长期使用奥希替尼和稳定但相当迟钝的肿瘤消退表明所有靶细胞都被耗尽了。那么,剩下的肿瘤细胞是什么?为什么它们在奥希替尼治疗下没有进展?一个线索来自最初活检样本的基因检测,结果显示任何常见的肺癌突变都是阴性的。这就是为什么病人最初接受化疗而不是TKI疗法的原因。这一系列证据表明,EGFR突变可能不是这个肿瘤发生的最初原因,而是在最初六轮化疗期间肿瘤的逐步生长过程中发生的。这种发展的可能机制将在后面的讨论部分讨论。有了这个想法,我们假设在这种情况下,长时间连续的TKI疗法可能已经消灭了所有的EGFR突变细胞,剩下的细胞对TKI药物没有反应。由于这些细胞是依赖于宿主信号进行复制的原始肿瘤细胞,在缺乏这种信号和其他刺激(如化疗)的情况下,这些细胞可能保持休眠状态,从而显示出TKI治疗后疾病的长期稳定性质。在这种情况下,确认这种可能性对于设计后续治疗策略至关重要,因为TKI完全失活的话我们就要停止不必要的治疗,同时切除残余休眠肿瘤的手术在长远意义上将防止肿瘤进一步突变而产生新的自主复制。出于这个原因,我们建议暂停奥希替尼,看看上述假设是否得到支持。令人惊讶的是,停药3-4天后,患者的不适逐渐加重。停药后一周,出现了严重症状,包括胸闷、疼痛、持续咳嗽和低烧,因此TKI停药试验不得不暂停,并在停药后13天恢复治疗。TKI治疗恢复时的肿瘤标记物测试显示所有敏感标记物的明显反弹(1),表明肿瘤快速且活跃地增殖和发展。在重新使用奥希替尼几天后,所有症状逐渐消退,肿瘤标志物在用药三周后恢复正常范围。TKI停药后的症状和肿瘤的短暂复发进展清楚地表明,尽管服药期间肿瘤稳定,病人临床缓解超过2年,但并非所有的靶点肿瘤细胞都已被药物消除。在TKI停止的那一刻,肿瘤恢复了自主复制的增殖,肺癌的典型症状再次出现。恢复治疗可以重新控制肿瘤复发。这个短暂的过程证明自主复制的突变肿瘤细胞一直存在,但被TKI治疗抑制,也预演了最终耐药发生时的情形。在缺少其他有效控制肿瘤复制手段来阻止新转移灶建立的情况下,维持长期疾病控制的唯一机会可能是减少这种耐药情况发生的机会。大幅降低现存的肿瘤负荷,即正在复制的肿瘤细胞池的大小会直接影响这个可能。因为新转移灶的建立是要靠单个扩散的自主复制的肿瘤细胞,如果最初转移灶的自主复制被TKI有效地抑制,这个转移灶很少有机会形成能自主复制的第二突变。耐药性突变最有可能发生的地方是一个已经形成的肿瘤结节,在那里数百万的肿瘤细胞正等待着在某种刺激下复制时发生突变。因此,减少可见的肿瘤负担将有助于消除复制时可能产生新突变的基础。为此,在进行PET-CT成像以确认无活动性转移后(2),我们手术切除了原发灶。

2PET-CT影像显示术前原发灶(SUV=1.7)

手术后病理分析显示肿瘤活跃。如图3所示,约10-30%的肿瘤细胞Ki-67染色呈阳性(3 Ki-67)。这与之前观察到的在短暂的TKI停药期间肿瘤快速反弹是一致的。为了准备手术,在手术前几天停止了TKI治疗,这将允许肿瘤复制快速反弹。事实上,采用另一复制标志物PCNA(3,PCNA),多数肿瘤细胞的染色阳性显示多数肿瘤细胞正在复制。既然不超过三分之一的肿瘤细胞包含EGFR突变,即自主复制,肿瘤中大部分肿瘤细胞的活跃复制表明多数肿瘤细胞不受EGFR突变驱动。当评估抗肿瘤免疫的参与时,在切除的原发灶(3CD3)中几乎不存在T细胞,表明缺乏抗肿瘤免疫。由于术后复发不受抗肿瘤免疫的保护,患者在术后接受了两轮培美曲塞和铂类的化疗(1),并接受了持续的奥希替尼治疗。病人至今无复发(47个月)

3术后肿瘤病理切片显示自主复制(Ki-67)和非自主复制(PCNA)以及T细胞(CD3)的存在。显示了HECD3Ki-67100倍和PCNA400倍染色切片的显微图像

 

 

讨论

这个案例揭示了癌症管理中值得进一步讨论的几个重要方面。一个只有少数肿瘤细胞带有靶向突变的混合肿瘤细胞群,如何能被只针对这种突变的药物完全控制?这在许多正在接受TKI治疗并在肿瘤和症状控制方面经历良好应答的患者中是相当有代表性的情况。我们必须假设肿瘤的突变部分和非突变部分之间一定存在依赖关系,即后者的复制依赖于前者。换句话说,在这种情况下,肿瘤有两个部分,一个是自主的复制,另一个不是。根据这一假设,我们可以解释为什么在这种情况下,靶向28%肿瘤细胞的奥希替尼能够获得超过两年的对整个肿瘤的完全控制。接下来的问题是,这个控制是如何传递的?肿瘤反弹和症状复发之间的紧密联系表明这是通过诱发局部炎症实现的。能够自主复制的突变肿瘤细胞同时产生炎症趋化因子,这反过来又驱动大部分非突变细胞的复制。先前的研究已经证明了自主复制和NFk-B依赖性炎症之间的联系以及对肿瘤负荷的影响[1-3]。这些研究指出,在没有炎症的情况下,EGFR突变和其下游的KRAS突变形成的肿瘤负担比存在炎症的情况下要少得多,支持了我们的假设,即肿瘤细胞有两个部分通过复制的驱动机制来区分,一个是基于突变的自主复制,另一个是非自主复制,其复制依赖于由自主复制的肿瘤细胞诱导的炎症。一个有待回答的问题是如何区分特定肿瘤中的自主复制和非自主复制。到目前为止,我们的经验表明,Ki-67可能是自主复制的标志,而PCNA则包括自主复制和非自主复制。鉴别两类肿瘤细胞的存在及它们与炎症的联系对于理解临床上一些令人困惑的观察是至关重要的。例如,药物对某个特定突变的完全控制依赖于该突变是肿瘤中唯一的自主驱动突变,当存在多个自主驱动突变时,任何一种药物的疗效肯定是短暂的。这可以解释在不同情况下TKI疗效的巨大差异。判断靶向治疗是否可能有效的方法是观察不同自主复制肿瘤细胞间的比例和药物所靶向突变的丰度。只有当活跃的自主复制肿瘤细胞数量少于有靶向突变的细胞时,靶向治疗才可能有效(4A)。否则,由于存在其它不受治疗控制的自主复制,靶向治疗不可能实现对肿瘤复制的完全控制(4C)。当大多数突变细胞的复制活跃时,即使所有的自主复制细胞可以被单一药物靶向,治疗也不太可能长期有效,因为治疗期间的控制漏洞,可能形成绕过靶向突变的新突变(4B)。几乎所有靶向治疗病例都会通过非自主复制产生非靶向突变而形成耐药(4D)。因此,当务之急是找到尽可能延长控制时间的方法。这需要理解下面的问题。

4靶向治疗可能有效也可能无效的各种情况

 

这个病例提出的第二个问题是,在许多接受TKI治疗的病例中,TKI疗法是否通过杀死靶向肿瘤细胞而达到疗效。多年来,这种情况一直被认为是理所当然的,因为靶向治疗确实会导致肿瘤萎缩,这是肿瘤细胞死亡的标志。先前的研究还显示,在动物模型中,肿瘤细胞在靶向治疗后迅速死亡[4]。但是在这个病例中的观察反驳了这个假设。肿瘤中28%的突变细胞,经过2年治疗,原发肿瘤减小,随后肿瘤生长完全抑制,根据这一假设预测,应该已经杀死了大部分具有自主复制能力的突变细胞。如果这个预测正确,我们预期短暂TKI停药肿瘤应缓慢反弹,因为长期有效的TKI治疗后,只有少数能够反弹的细胞存活。相比之下,我们看到肿瘤复制快速反弹,症状不断恶化,这支持大量细胞的全面复制。在手术肿瘤样本中,约30%Ki-67阳性细胞也支持在经过长期有效的TKI治疗后,自主复制的肿瘤细胞几乎完全保留。因此,这些观察指出肿瘤控制的机制是“抑制”,而不是“杀死”。靶向治疗缺乏对肿瘤细胞的杀伤作用,这可以解释为什么靶向治疗很难治愈。因为自主复制的肿瘤细胞不会被药物消除,所以在这种情况下,这种疗法不可能完全有效。在这种情况下,像许多其他接受类似治疗的患者一样,原发灶最初缩小,但随后保持稳定的负荷,没有进一步缩小。如果我们假设缺乏对靶点肿瘤细胞的直接杀伤,那么肿瘤负荷的减少可能来自肿瘤的非自主部分。这表明,当驱动其复制的因素消失时,许多非自主肿瘤细胞可能会死亡(由于自主复制对炎症诱导的抑制)。进而引出一个与靶点肿瘤细胞没有被杀伤有关的有趣问题:已扩散的单个潜伏转移灶和可抑制其复制的药物之间的关系。因为每个转移灶的复制不依赖其它的病灶,尤其是原发灶,它比转移灶含有更多细胞,当原发灶形成耐药细胞时,没有理由认为靶向治疗不能继续控制转移灶的复制。因此,至少可以说,改变或终止先前有效治疗是一个错误的选择。因为这些转移没有被杀死,而是被靶向治疗抑制,所以持续应用这种抑制是必要的,有时甚至对控制进展是至关重要的。然而我们在临床上看到过许多病例,病人在靶向治疗药物耐药时采取错误措施。停药可能导致以前被很好抑制的转移灶爆发性进展。正因为如此,我们的患者在手术后不久就接受了靶向治疗,并且即使随后出现耐药性复发,也将继续接受靶向治疗。

 

该病例引起关注的第三个问题是肿瘤进展和症状之间的关系。肿瘤进展和症状之间有着密切的联系。这种紧密的联系,尤其是在TKI治疗后症状的快速缓解,在许多靶向治疗的病例中是常见的。但是这种关系在机制上没有得到很好的解释。人们总是认为癌症症状是肿瘤生长的结果,尽管在许多情况下,很多大的肿瘤负担却几乎没有严重的症状。主流完全忽略了肿瘤存在和症状之间的联系。从这一病例来看,TKI治疗实施两年后症状完全抑制,停药后几天症状迅速恢复,同时肿瘤复制迅速反弹,这支持了肿瘤生长和症状之间的紧密联系。但是肿瘤生长本身不应该是症状的直接原因。相反,相关因素是炎症。如上所述,自主复制的EGFR突变细胞的复制产生对炎症的趋化,这又驱动大量非自主复制的肿瘤细胞的复制。正是这种炎症导致了这些症状。当自主复制被TKI疗法抑制时,炎症的来源被切断,症状迅速缓解。基于这一解释,我们将能够使用症状作为间接肿瘤标记来衡量自主复制的活性,或者使用症状的缓解作为抑制自主复制(从而抑制整个肿瘤的生长)的治疗有效性的衡量标准。事实上,在许多情况下,当症状消退时,患者通常会有疾病得到控制的印象,这种印象通常是正确的。因为肿瘤引起的炎症可能是全身性的,如在临床试验中通过血检测量,它通常与感染引起的炎症相混淆,并且是癌症患者临床上滥用抗生素的主要原因。很有可能的是,许多癌症患者在出现炎症症状时错误使用抗生素,通过杀死肠道菌群而导致炎症的短暂缓解,但这一机制目前尚不清楚。同样,基于在患有炎症的癌症患者中存在广泛的抗生素临床滥用,将抗生素指责为检验点治疗失败的罪魁祸首也需要受到质疑。高炎症和高炎症背后对自主复制肿瘤细胞缺乏控制可能是PD-1抗体治疗失败的原因,因为这类治疗在重新控制之前往往会导致暂时的肿瘤进展。在没有暂时肿瘤进展空间的情况下,在肿瘤控制之前可能会出现超进展和加速死亡。因此,正确认识癌症患者炎症和症状的来源可以带来一些有益的操作,不仅减少肿瘤非自主复制部分的复制驱动,而且有助于正确控制炎症和避免癌症患者滥用抗生素。

 

与这个病例相关的最后一个问题是自主复制肿瘤细胞的起源,许多其他病例也提出了这个问题。这是一个颇有争议的问题,因为传统观点一直认为所有的肿瘤细胞都是自主复制的。但是随着更精确的基因检测和临床应用,这种说法似乎是不正确的,因为许多进行性肿瘤细胞依赖某种宿主因子来生长。最好的例子是表达强雌激素受体的乳腺癌细胞。它们的生长依赖于雌性激素,因此在癌症手术后用药物抑制这些激素可实现长期复发控制,其效果甚至超过许多实体瘤的免疫控制。在这种情况下,我们也看到了炎症驱动的非自主复制肿瘤细胞的进展,这在肺腺癌中很常见。目前尚不清楚的是,在非自主复制的肿瘤复制过程中,是否会产生自主复制的突变,这一点在一定程度上已被该病例所揭示。或者它来自一个正常细胞的重新诱变,使它变成一个癌细胞?这个案例的经验支持前者。在通过活检对腺癌进行初步诊断时,进行了基因检测,未发现EGFR突变。在六轮化疗(或刺激)和持续肿瘤进展后,进行第二次活检,并进行相同的基因检测,发现T790M突变(丰度28%)。随后使用奥希替尼证实了这一发现。如果第一个测试是正确的,这种差异只能通过假设EGFR突变出现在化疗期间来解释。这种突变的来源很可能是生长中的不含EGFR突变的肿瘤细胞。在过去的十年中,我们反复观察到一些肉瘤病例中的外伤和一些胰腺癌中的胰腺炎导致的癌症发展(我们未发表的观察结果)。这些病例表明细胞增殖和癌症发展之间有很强的相关性。考虑到DNA突变仅在复制过程中发生,将自主复制突变的来源置于非自主复制肿瘤细胞是一个合理的解释。基于这种情况,许多临床现象可以得到解释。例如,在TKI疗法中,最可能的耐药原因和来源是在复制过程中产生新突变的非自主复制(4D)。考虑到这一点,有两个直接的预测出现了:1)不受先前TKI疗法控制的新突变可能偶然来自最大的肿瘤细胞,因此减少已确定的肿瘤负荷将显著减少这种机会,然后延长当前TKI疗法的控制;2)即使出现耐药性突变,能够自主复制的个体扩散肿瘤细胞仍将受到当前TKI疗法的抑制,因此,尽管有耐药性的证据,以前有效的TKI疗法仍应继续,而不是放弃。基于这一想法,我们为预测1做出了手术建议,并继续使用奥希替尼,而不管该病例是否随后出现耐药性。这个案例的后续研究将检验这些预测。

 

虽然这个案例是关于靶向治疗的,但是从这个案例中得到的教训也可以应用到其他治疗中。例如,抗原特异性抗肿瘤免疫可以靶向多种肿瘤组合物,这取决于来自肿瘤每一部分的可用抗原。基于在这种情况下的观察和许多其他类似的靶向治疗非常有效的情况,可以推断最有效的抗肿瘤免疫反应应该针对自主复制群体,而不是肿瘤的炎症依赖性非自主复制群体。免疫识别转移的肿瘤更有效地保护术后复发和能够形成肿瘤的转移,并且这些形成肿瘤的转移必须能够自主复制复制。与药物靶向治疗相比,免疫通常没有任何副作用,但根据剩余免疫的强度和质量,有效保护的持续时间可能因病例而异。另一方面,靶向治疗的保护持续时间取决于能够自主复制复制的第二种突变的发展的可能性,如果药物对个体传播的高度有效,这种情况应该很难发生。在这方面,就抑制转移而言,靶向治疗应该比免疫更可靠,因为它不会像免疫那样衰减。基于这一原理,在通过靶向治疗实现严格的肿瘤控制的情况下,通过各种方式(例如放疗和手术)去除所有可见的肿瘤负担,并将复发保护留给靶向治疗应该是明智的选择。转移的存在不是长期生存的关键;更重要的是是否有可靠的方法来控制转移。在许多有效的抗肿瘤免疫的情况下,甚至四期癌症也可以被治愈并保持长期无病生存(我们未公布的结果)

 


结论

这里我们介绍了一个肺癌病例,分析并回答了几个以前未回答的常见临床问题。分析表明,癌症可能包含两个复制肿瘤细胞群体,不同之处在于维持DNA复制的能力。一种是由于突变导致的自主复制细胞,这种细胞会导致非调节的信号传递和不停的复制。这是我们都知道的,也是癌症恶性的原因。还有另一种肿瘤群体不自主复制,但依赖于宿主炎症因子进行复制,因此被称为非自主复制细胞。在癌症中,就像这里展示的情况一样,自主复制的肿瘤细胞产生炎症趋化因子,并驱动非自主群体的生长。在具有这种关系的肿瘤中,自主复制肿瘤细胞的部分通常是少数,而大多数复制细胞属于非自主复制。这解释了什么样的靶向治疗可以通过仅靶向肿瘤的一小部分来实现对某些肿瘤的完全控制,就像在这种情况下一样。另一方面,新的突变很可能是由非自主复制的肿瘤细胞库产生的,尤其是在化疗期间。这解释了获得性耐药性。我们还用两种抗体(Ki-67PCNA)通过IHC分析展示了我们区分自主和非自主复制的方法。通过在给定的癌症病例中认识这种关系,我们将能够设计更精确的策略来个性化治疗癌症以获得更好的结果。

 

 

 

参考

1. Jamie A Saxon, Taylor P Sherrill, Vasiliy V Polosukhin, Jiqing Sai, Rinat Zaynagetdinov, et al. (2016) Epithelial NF- κB signaling promotes EGFR-driven lung carcinogenesis via macrophage recruitment. OncoImmunology 5: e1168549. 

2. Meylan E, Dooley AL, Feldser DM, Shen L, Turk E, et al. (2009) Requirement for NF-kB signaling in a mouse model of lung adenocarcinoma. Nature 462: 104-107. 

3. Bassères DS, Ebbs A, Levantini E, Baldwin AS (2010) Requirement of the NF-κB Subunit p65/RelA for K-Ras– Induced Lung Tumorigenesis. Cancer Res 70: 3537-3546. 

4. Politi K, Zakowski MF, Fan PD, Schonfeld EA, Pao W, et al. (2006) Lung adenocarcinomas induced in mice by mutant EGF receptors found in human lung cancers respond to a tyrosine kinase inhibitor or to down-regulation of the receptors. Genes & Development 20: 1496-1510. 

 


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