探论癌症临床管理研究所

探论《实战篇》第一章(6)

2020-3-9 17:07| 发布者: 探论| 查看: 628| 评论: 0|来自: 微信公众号:探论

摘要: 11)肿瘤标记物(肿标)的个性化解读。探论第一定律强调,每个病例后面的共存免疫状态是第一重要的影响因素,那么判断这个状态就成了能否正确实施治疗的关键。在不能直接测量共存免疫状态变动的前提下,我们可以用间 ...

11)肿瘤标记物(肿标)的个性化解读。探论第一定律强调,每个病例后面的共存免疫状态是第一重要的影响因素,那么判断这个状态就成了能否正确实施治疗的关键。在不能直接测量共存免疫状态变动的前提下,我们可以用间接证据来判断。探论的主要判断手段有两个:一个是直接观察判断肿瘤组织中的共存免疫状态(本章第7节);另一个是通过各种治疗的应答来判断免疫在治疗中的动态走势。而跟踪治疗效果最方便的就是观察敏感肿瘤标记物(肿标)。肿标作为可以检测的指标已经面世很久了,但是主流医学对肿标的态度一直是矛盾的,即相信,又不相信。相信肿标主要是用在术后监控肿瘤复发转移,这个经过实践证明比较准,比在影像上看到复发要提早两三个月。不相信肿标经常是在带瘤的治疗过程中。造成这种不信任的主要原因是看不懂。不像术后复发这么简单的肿标升高,在荷瘤治疗过程中的肿标在不同的个体之间,在同一个个体之间的不同时间段,以及在同一时间不同的敏感肿标之间的走势,经常与影像上看到的变化难以统一解读,因此主流医生选择索性放弃跟踪。探论的实践观察表明:肿标在具体每个病例中的走向随时间变化是有规律的,反映的是肿瘤中不同部分的复制程度和负担。之所以整体看上去没有规律,是因为在不同的病例中肿瘤的成份不一样(比如自主复制的驱动突变不同,非自主复制的来源也不同),敏感的肿标也不一样。即便如此,某个肿标对应某一种肿瘤还是有一定的规律性。例如,CEA和角蛋白19片段在肺腺癌中往往升高,CA125是卵巢癌相对敏感,CA153在乳腺癌中往往超标,CA199在胃肠道肿瘤中敏感,SCC在宫劲鳞癌往往升高。但是这些规律只有统计意义,具体到每一个病例并不准确。就连甲胎蛋白这种高度特异的肝癌肿标也有不准的时候。目前我们不知道肿标的本质,也没有人能解释肿标在某些病例中不敏感的原因。过去的一些研究表明,肿标的分子有些是肿瘤分泌的(比如胚抗原CEA, 角蛋白19片段Cy21-1),有些则不一定,如糖类抗原CA12519972-4等。理论上,一个肿瘤细胞产生的抗原可以主动释放到血液里,也可以在肿瘤细胞死亡时释放到血液里。而肿瘤的加快死亡事件可以是多种原因造成的。可以是因为肿瘤生长加速,供血不足导致的自发性坏死增加,因而释放到血液中的抗原也会增加。因此,这个增加是代表了肿瘤进展的;但如果是因为肿瘤减负治疗(比如放化疗靶向等)造成了杀伤,是不是也会导致肿标的释放增加呢?还有免疫对肿瘤的抑制在肿标上怎么反映?免疫对肿瘤的杀伤又是怎么反映?这些都是目前临床上未知的领域。探论在数年的实践中逐步掌握了一些肿标变化的规律,关键是摸索到了如何通过这些变化推测每个病例背后肿瘤复制的变化,以及这些变化背后免疫状态的变化和动向。一般来说,当一个病例有两个敏感肿标的时候,而这个病例的肿瘤复制中又有明显的自主复制拉动非自主复制的时候,我们应该可以找到其中一个肿标代表了自主复制的程度,而另一个肿标就往往代表了非自主复制肿瘤复制的活跃程度(图)。

只是在同一个病例中,哪一个肿标代表了哪一个变化指标不是一目了然,需要通过结合治疗过程才可以找到。比如说一个代表了肿瘤自主复制程度的肿标会在治疗后大幅应答下降(或者反弹),而代表了肿瘤非自主复制的肿标变化会滞后。这是因为不论升降,肿瘤的自主复制先变化才能转换成非自主复制肿瘤的变化。而当肿瘤反弹的时候,也是自主复制先开始。比如下面这张图中,一次化疗6-7周后,自主复制肿瘤开始再次活跃,此时看到的非自主复制还在低位,但是等到二次化疗后自主复制再次下降的时候非自主复制倒开始升高了。往往就是这种滞后导致了主流医生看不懂肿标走势,完全不理解发生了什么。

在一个没有自主复制带动非自住复制的肿瘤中也会有两个以上的敏感肿标,走势也会不一致。比如其中一个自主复制受靶向药控制,另一个不受控制就会出现下面这个情况,既使用靶向药之后能看到一个肿标下降而另一个升高。探论经常通过观察肿标是不是联动来推测肿瘤的复制是不是相关。

掌握了这个原则,在分析肿标变化时就可以找到这个规律。凭这些肿标的变化,我们可以看到肿瘤复制的变化,而肿瘤复制的变化背后就有免疫和其他因素(比如手术,炎症等环境因素)的影响。如果一个肿瘤有免疫共存,很可能这个肿瘤的自主复制就会受到免疫的影响。即便是没有任何治疗的情况下,我们也可以看到一个病例中肿标的自发下降。这种情况往往表明共存免疫的建立和与肿瘤达成的平衡。很多情况下,这才是开始化疗的时机。因为化疗本身的杀伤是短期和即时的,应该发生在化疗给药的最初几天,所以反映到肿标上,就会导致那个代表肿瘤自主复制程度的肿标在化疗后快速下降。然后化疗杀死的肿瘤会释放抗原,激活共存的免疫,而激活的免疫进一步参与对肿瘤的压制,特别是对自主复制的压制。反映到肿标上,就是代表肿瘤自主复制的肿标持续下降(下图,免疫激活)。因为此时化疗的直接杀伤已经结束了,而且还有化疗造成的炎症对肿瘤复制的刺激,肿标的自然走势应该是止跌回升才对(下图中“直接杀伤”)。因此持续的肿标下降就间接告诉我们有免疫激活和参与了对肿瘤复制的打压。

随着时间,另外代表肿瘤非自主复制的肿标也会下降,这是因为失去了炎症的驱动,这些肿瘤中的一部分可能就会自发坏死。在很多情况下,即便是不再进行化疗,这个持续的肿标应答会持续至少数周,说明免疫激活后的疗效是持久的。随着抑制肿瘤的复制和一些非自主复制肿瘤的死亡,后面反映肿瘤负担的影像检查中就会看到对应的肿瘤缩小。虽然这个持续的应答是好事,但是在这个过程发生之后,肿瘤的复制可能会处于较低的水平,这个低复制会造成再化疗的失效(化疗不能直接杀伤低复制状态的肿瘤)。这时候如果坚持用原来的化疗方案,就会发生对肿瘤没有杀伤,而对免造成抑制的现象。反映在肿标上就是化疗后反映肿瘤复制活跃程度的肿标会从之前的高位随化疗持续下降,然后随着持续的化疗继续,该肿标不再下降,甚至出现应答的反弹(上图的“免疫僵持”)。看到了这个现象,主流医学会下结论,认为是耐药了,而探论会根据上一次化疗后,代表了肿瘤复制的肿标持续下降并停留在低位的表现,提前预测这个结果而不会盲目再用同样的化疗去试。通过化疗后产生的肿标的反弹和之后的走势,探论往往可以推测出反弹的原因是不是因为共存免疫控制了肿瘤的复制。还有一些时候,化疗明明有杀伤,之前也激活了免疫,但是我们看到在后续的化疗中即便是有直接杀伤也看不到免疫应答了。不但看不到,反而看到任何导致免疫激活的措施都会造成反映肿瘤复制的肿标大幅反弹,甚至激升。这就是利用肿标来跟踪肿瘤的复制,利用肿瘤复制活跃与免疫激活的同时发生来判断免疫检查点表达的方法(上图的“免疫耐受”)。这个具体的原因后面在讨论探论对免疫检查点的理解时会做出更详细的解释,这里只是想强调肿标作为反映肿瘤背后免疫动作的工具所能够提供的各种线索。探论就是因为掌握了这些线索,可以在一个病例的实时治疗中做出准确的判断和提前应对。


12)癌症手术的免疫学功能。探论的第四定律提到癌症手术也是免疫治疗,不但如此,通过知晓了手术为什么是免疫学手段可以解释临床上为什么强调必须完全手术,为什么四期病例有远端转移的情况下不建议手术等长期悬而未决的疑惑。在不了解这些机理的情况下,主流医学只能机械地按照指南接受或拒绝手术,而探论则可以根据具体的免疫学道理,合理选择该不该手术以及手术的时机和程度。肿瘤手术为什么是免疫治疗?这要从一个很简单而至今无解的问题谈起:都知道癌症的扩散转移早在临床可以看到病灶之前就已经发生了。这一点从多少年来大量的术后复发转移的病例就可以证实,也可以从大量的微观分析(比如循环肿瘤细胞检测)可以证实。另一方面手术的确是唯一有效的和可靠的治愈一些没有转移灶病例的手段。现在主流医学也不认为看不到转移灶就不会有术后复发转移,手术治愈的病例也不是因为还没有产生术前扩散和转移。那么我们就面临一个问题了:为什么一个局部的手术治疗手段可以治愈一个癌症这种全身性的疾病?主流医学至今也不知道答案并且也不去追问。探论知道答案,答案就在肿瘤手术的免疫学功能当中。因为共存免疫的维持需要抗原,而抗原的来源就是肿瘤,所以抗肿瘤免疫与肿瘤之间的关系就是互相限制又互相依存的辩证统一。手术之所以可以影响到抗肿瘤免疫是因为手术可以改变抗原的供给:从减少抗原到抗原消失。在免疫学上,对于一个应答来说,抗原的增减都会影响到应答的强弱。比如下面还将详细讨论的化疗就是通过影响抗原的增加来激活免疫的。同样,手术可以通过抗原的大幅减少来影响免疫应答的走势和免疫与肿瘤之间的力量对比。手术可以在短期内让之前存在的一个抗原消失,而这个抗原的消失对免疫应答的影响是决定性的:帮助免疫形成记忆来防止将来抗原的二次建立。这个才是手术能够治愈一个全身性扩散的癌症病例的最重要原因。而不完全手术之所以会产生很多难以预料的结果也是因为在不同免疫状态下抗原减少的效果可能不一样。比如说,一个与肿瘤形成了平衡的共存免疫会随着抗原的增减而增减。在抗原大幅减少但是不消失的情况下(不完全手术),免疫也会大幅下降而不会形成记忆。这个结果可能是灾难性的,把一个手术前还能维持生存的病例变成了术后的失控出现大规模转移和迅速的恶化乃至死亡。

恰恰就是这样的不完全手术造成的治疗结果,使得至今仍然在黑暗当中摸索的肿瘤外科医生心悸。曾任美国各大外科学会会长的Dunphy医生早在1950年就在一篇社论中对这种癌症手术的不可预测提出了他的疑问,希望找到一个规律。然而近70年过去了,主流医学对此仍然没有答案。在引入了免疫学视角后,探论对癌症的手术进行了深入的刨析,才有了以上的观点。癌症的手术有常人知道的作用,比如减负,姑息,终止转移;还有常人不知道但是医生知道的作用,比如造成种植转移,刺激之前的多发转移,缩短生存期。现在探论要给癌症手术加上免疫学的作用,使得一个外科医生在考虑任何一个肿瘤手术的时候都能够更全面地评判这个手术的可能后果。免疫学作用就是手术对抗原减少或者是消失的决定性影响。除了对为什么需要完全切除做出免疫学上的解释,探论对不完全手术的可能后果也有预测:比如说除了灾难性的下调共存免疫,探论也强调在免疫激活的情况下手术可以大大地改变敌我力量对比,形成抗肿瘤免疫的以多打少局面。即便是有残余的病灶,在激活的免疫攻击下也会遭到清除,而这之后形成的记忆甚至可能优于直接完全手术(因为更加接近一个自然发生的抗原清除应答,像抗感染类应答)。

因此判断一个手术是不是可以做,是不是应该做要考虑到共存免疫的状态和对抗原所可能做到的减负程度。比如在一个主流看来是III期可以手术的病例,但是在探论眼里,如果这个病例看不到有共存免疫建立就贸然手术,根据探论术后转移灶建立规律的窗口模型(上面第7节),这个病例就成了复发转移的“高危”病例,即随时可能发生复发转移。恰恰主流医学根据指南又不会采取术后有效的预防措施,所以就把一个本来不一定是无解的病例给治成了无解。而探论因为懂得手术的免疫学道理,知道一旦失去了原发灶这个最大的抗原来源,不要说之前还没有建立的免疫启动不可能再发生,就是之前已经存在的免疫都会衰竭。所以探论不会贸然建议手术,而是会采取等待或者促进免疫建立的措施来争取手术时机。另一方面,在主流的指南拒绝手术的病例中,如果探论能够看到其有共存免疫与原发灶和转移灶的平衡,就可以在免疫激活,转移灶单独灭活的情况下,通过原发灶的手术收官。因为探论知道,这样做就留下了一个有效的免疫保护,去应对零星出现的术后转移灶,就是以多打少,胜算比起不做手术减负要大幅增加。明白这个以多打少的免疫学道理,就可以利用手术去制造这样的局面,扭转巨大肿瘤负担情况下免疫虽然较强但难以占上风的困境。哪怕是在姑息手术,不能完全切除肿瘤负担的情况下也能寻求胜算。但是这么看似简单的计算为什么主流不认可?那是因为还存在另外一个手术的免疫学影响,那就是免疫可能随抗原减少(而不是消失)的下调(见上图右边不完全手术对共存免疫的影响)。这几乎是导致大部分不完全手术后肿瘤发生新生转移的主要原因,也是四期病例中主流医学指南禁止手术的主要原因。主流医学因为不了解手术背后的免疫学道理,所以无法做出具体问题具体分析的判断,只能一概而论。而探论,由于了解术后免疫随抗原减少而下调主要发生在与肿瘤形成了平衡,免疫没有激活的情况下,所以会采取措施避免这个走势。这样就把一些本来不能手术减负的病例变成了可以减负,就增加了制造以多打少的机会。最后,因为明白了这些道理,探论就明白抗原的重要性,进而把手术作为获取抗原维持免疫应答的一种手段。这一点在后面还会讨论。

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