10）肿瘤异质化和免疫逃逸的机制与应对

        肿瘤的异质化是造成大多数病例最终失控死亡的根本原因。之所以如此是因为异质化的结果是逐步的免疫逃逸，而根据探论第一定律，共存免疫的状态决定病例的预后。失去了共存免疫的控制，肿瘤自主复制所趋化的炎症就会逐步过渡到系统炎症和恶液质，导致患者死亡（见后面第18节）。从一个肿瘤的整个进展过程来看，也是一个异质化的过程，从单一组成到出现变异和逃逸。从免疫识别主要成分到出现免疫不能识别的变异逐步取代主要成分，以至于最终失去免疫控制。没有加入免疫这个因素，上面所说的这个肿瘤的异质化过程并不明显：因为所有人都会认为肿瘤就是一个不断长大，不断出现新发转移，导致宿主死亡的过程。加上共存免疫的角度，我们才会认识到：肿瘤之所以不断长大和转移，都是免疫失控的结果：要么就是因为从开始就没有过免疫识别；要么就是开始有免疫识别，但是肿瘤的异质化导致这个识别的不断弱化，最终彻底失控。至于在哪一个病例的哪一个阶段肿瘤的进展是什么导致的，站在主流医学二维的TNM体系中看不到，只有用探论的三维分期体系才能看清。再者，肿瘤的异质化也是肿瘤细胞逃避药物控制（耐药）的原因。只不过对单一药物（比如一个TKI靶向药）的耐药变异远没有免疫逃逸来的影响重大，但是其中的分子机制其实都是通过基因突变来实现的。而基因突变来自肿瘤复制，而肿瘤复制又是肿瘤之所以为肿瘤的核心体现。如此看来，癌症之所以难治疗的主要原因就是因为我们挡不住肿瘤的异质化过程。从悲观的角度来看，肿瘤的异质化决定了原发灶在生长过程中会积累混杂的肿瘤细胞成分和克隆，在扩散转移当中也会有不同的细胞和克隆流出。免疫识别是基于特异性抗原之上的，因此，免疫不一定可以识别这个原发灶当中的所有不同的细胞。这就变成了天生的免疫逃逸局面，像是一个天生的死局。这个抗原混杂的存在其临床意义是什么？比如说，是不是原发灶有免疫识别的情况下，转移灶的发生就是因为有免疫逃逸呢？虽然这个假设理论上存在，但探论数年来的观察所看到的绝大多数情况是原发灶与转移灶在免疫识别上的高度一致，说明转移灶的发生往往不是因免疫逃逸导致的。另一方面，大量的病例也显示肿瘤晚期的爆发进展往往是因为产生了新的自主复制驱动突变，同时这些突变也往往没有免疫识别。正是由于这些新的突变和免疫缺失才造成了晚期的肿瘤失控状态。

  从乐观的角度来看，既然肿瘤复制一定导致异质化，而肿瘤被发现之前已经长了一段时间（有些肿瘤甚至已经经过了数年的生长），为什么这种失控的局面没有发生在确诊之初呢？为什么要经过了一段时间的治疗之后，有些甚至是数年的治疗之后才最终爆发呢？这就说明肿瘤的异质化并没有那么容易能够产生导致失控的免疫逃逸。为什么会是这样呢？这就要看免疫识别的抗原是什么了：如果是来自与肿瘤存在息息相关的蛋白，而这个蛋白的突变往往导致失去功能和失去生存，那这样的抗原就很难通过突变来获得逃逸。另一方面如果免疫识别的只是在复制中随机产生的突变所带来的抗原，那么这样的抗原是否存在并不会威胁肿瘤细胞的生存，就会在选择压力下很快被没有这个抗原的其他细胞取代。根据这个解读，我们可以预测在前一种情况下，一个共存免疫会持续地存在于一个肿瘤中很难被替换；而在后一种情况下，一个免疫识别很快就会因为出现异质化变异和逃逸而衰竭（因为它所识别的单一抗原可有可无，会被其他不表达这个抗原的细胞取代）。具体到临床上，我们可以反过来推测：如果看到一个肿瘤里面有很明确的甚至大量的共存免疫，那么这个免疫识别的抗原一定比较关键。探论把这种抗原称之为深层抗原，或者“根”抗原，是指这类抗原即便是在肿瘤进展的过程中不断出现异质化，也还是会存在于绝大多数变异的细胞中。从抗原来源考虑，一些与癌变后细胞复制高度相关甚至是至关重要的胚胎蛋白都是在免疫系统形成之前就停止了表达，因此从未被免疫系统作为自身抗原做过记录。这些蛋白在癌变之后的表达就提供了作为免疫能够识别的抗原来源。由于这些蛋白的作用在癌变中不可替代，因此发生在这些蛋白上的突变，即便是可能破坏其抗原性，也会因此失去生存性。也就是说，想要出现一个既不被之前识别这个抗原的免疫识别，又能维持复制的变异细胞是小概率事件，很难在短期发生，需要很多次的复制才可能出现。这个“很多次”在临床上就是肿瘤生长时间和数量的积累。我们也可以用一个单一自主复制驱动突变的靶向药耐药现象来说明免疫逃逸的难易。以肺癌中的EGFR（表皮生长因子受体）为例：一个只含有单一EGFR突变的肿瘤可以被一个TKI有效抑制，但是绝大多数时候最终仍会出现耐药。耐药的发生就是因为肿瘤复制中出现了其他非EGFR突变的自主复制驱动的变异。在靶向药的压力下，非靶点细胞的比例就会随时间升高，直到最终取代靶点细胞，变成病情进展的主要驱动因素。这个过程在临床上在每一个病例都会不一样，有的因为天生耐药，只需要很短的时间，有的因为压不住部分非自主复制肿瘤的复制需要数月，而有些因为能够有效抑制绝大部分肿瘤复制得已延续数年。相比免疫识别的深层抗原，靶向药所赖以工作的靶点突变对一个肿瘤细胞是否还能作为肿瘤生存下去并不那么单一（因为可能有十几种自主复制突变可以驱动一个肿瘤复制），也还是会需要数月的时间来完成耐药，可见一个深层抗原的逃逸变异会更难，需要更长时间和更多的复制尝试才能选择出来。当然，并不是每一个病例中的免疫识别都是这样的深层抗原，或者抗原的序列处于不可变异的位置。真实世界中的情况一定是介于两个极端中间的各种可能。探论数年的观察表明大多数病例中的可见共存免疫是比较稳定的，至少在一两年的治疗中看不到变异，说明识别越深的共存免疫越稳定，越容易存在下去。反之，如果一个共存免疫识别的抗原可有可无，这个共存免疫一定也不会存在长久。基于这个规律，我们就可以相信在实战中看到的共存免疫的真实和有效，因为这是经过了时间选择的，识别了大多数目前存在肿瘤细胞的。不单是原发灶，还有转移灶。

        知道了免疫逃逸的原因和危害，我们要怎么做来防止它的发生？这就是探论常提到的“关口前移”的一个重要内容。因为抗原逃逸只能来自突变，所以防止逃逸首先就是要从源头控制新的突变的产生。这个就要求尽量减少肿瘤复制。这个减少可以从两个方面来实现：一个是压制现有肿瘤的复制；另一个是减少现有肿瘤的负担，去掉那些潜在的可能复制的细胞。前者往往不是为了防止逃逸才会去做，而是整个肿瘤治疗的目的。逃逸也往往就是发生在前者的治疗过程中，所以真正应对免疫逃逸的措施中后者的针对性更强。从道理上看，一个陈旧病灶中因为个别肿瘤细胞的突变造成了抗原丢失。之前识别这个病灶主要成分的免疫对这个突变没有了控制，造成这个突变后的细胞成分逐步取代病灶中的那些受免疫控制的成分。应对这种局面最好的手段就是切除或者灭活这个病灶，这样就灭活了变异的细胞，终止了逃逸进一步放大。同样的道理，如果一个免疫逃逸建立了一个转移灶，那么现存的共存免疫是无法识别和控制的。实际上在已知存在共存免疫控制的情况下发生了转移这件事本身就表明了转移灶来自一个免疫逃逸。这种事件往往是小概率事件，多是单一转移。另外，探论在数年的实战中经常可以通过出现肿标异常发现逃逸的发生。当病灶的变化与肿标不同步的时候，往往就可能是发生了逃逸。比如说一个治疗进行中的病例出现了新的敏感肿标，伴随一个新的转移，或者伴随一个陈旧病灶的进展。这些都表明有一个不受现存免疫识别的成分出现了。一个极端的例子就是在肺腺癌的治疗中出现了小细胞癌肿标（比如NSE）的升高和某个病灶的进展。只要能够确定其免疫逃逸的性质，最好的应对就是去掉或者灭活这个转移灶。主流医学因为是站在TNM的二维空间来看这种转移，看不出来这个转移是不是免疫逃逸，就会把这个转移当成正常的其他转移来对待，往往不会针对性地去灭活或者切除这一个病灶，因为他们认为既然是转移了，那就还有其他的转移存在或者即将建立，处理这一个病灶就没有意义。可是实际上意义重大：去掉了这种逃逸，就可能继续享受现有的共存免疫，不发生其他转移。后面（第十一章）我们会用案例来进一步展示探论和主流医学在面对逃逸病灶时的差别。

        综合起来，探论对免疫逃逸的认识就是三个：1）免疫逃逸来自肿瘤复制，所以只要有肿瘤的复制就会发生；2）免疫逃逸发生的难易与所识别的抗原深度有关，在大多数观察到共存免疫的病例中不易发生；3）有效的治疗要做到关口前移，防止免疫逃逸的发生；4）发生了免疫逃逸后要及时采取灭活措施，不要变成彻底失控。