14）靶向药的免疫学机理

        在主流医学眼里，分子靶向药的作用机理是药物直接抑制肿瘤的复制。这个过程可以造成肿瘤细胞的死亡，死亡的细胞多了，肿瘤就缩小了。实际临床使用中发现在一些有特殊基因突变的癌症中，靶向药可能高度有效。早期开发的靶向药为针对费城染色体阳性（含Bcr-Abl融合基因）驱动的血液病患者，比如90%以上的慢性淋巴白血病患者。一个小分子药物（依马替尼）可以有效抑制这个融合基因产物络氨酸激酶的磷酸化，进而终止复制信号，导致肿瘤死亡。后来的基于各种络氨酸激酶驱动通路（致癌通路）的研究也推出了一系列针对各种突变的络氨酸激酶的小分子抑制剂。这些药物统称为靶向药，是目前临床使用最多的针对一个分子靶向蛋白质的小分子药物。这些药物的最成功应用场景是导致肺腺癌的几个著名的驱动基因突变，比如EGFR的分子内突变，ALK和ROS1基因的融合突变。在亚洲的肺腺癌当中，近40%的患者是因为这些基因突变导致的肿瘤，因此抑制这些基因突变的络氨酸激酶有可能帮助这些患者获得临床效益。尽管实际使用中每个患者的应答程度和获益程度都会不同，但是总体上看，靶向药给这些患者带来的整体生存获益是巨大的，超过任何其他之前的治疗所能维持的生存期。在少数病例中，靶向药甚至可以给晚期（按照TNM分期）病例带来临床治愈。正是这些在肺腺癌当中的治疗效果成就了主流医学的“精准医疗”概念：即根据肿瘤的个性化基因突变来配置针对性极高的靶向药物。这么看主流医学也是承认癌症是一个个性化疾病的，只是导致癌症个性化的不是背后多变的共存免疫，而是特定的基因突变。找到了这个突变，就可能找到针对这个突变有效的分子靶向药物，就可以控制肿瘤的复制甚至杀死肿瘤。真的是这样吗？临床实践的结果显示，即便是知道了一个病例当中关键的影响肿瘤复制的基因突变（比如说肺癌中EGFR的突变），并不能因此治愈一个晚期病例，只是可以影响到这个病例的生存期。这个是有意义的进步，但绝不是理论上的那个个性化治疗所承诺的奇迹。原因是什么？这里有两层原因：一层是治疗理念方面的，与靶向药本身无关，也不单单存在于使用靶向药上，只是在靶向药的临床使用上比较明显。这就是主流医学对一个治疗手段的使用不注重时效性，一旦选择使用就要用到明显无效（违背了探论第三定律）为止。靶向药的使用在一个病例有其最合适的阶段，也有其最突出的作用，过度使用可能就丧失了其他治疗的最佳时机。但因为靶向药的使用相对容易（口服），相对温和（副作用小），所以医生也好，患者也好都不去考虑这个时效性问题，导致了靶向药用到无效的同时，也失去了其他治疗机会。另外一层原因是肿瘤的异质化导致的靶向药的耐药问题。这个问题可以从靶点细胞的丰度谈起。丰度是指一个肿瘤中有百分之几的细胞含有这个突变，或者说有多少肿瘤细胞可以被靶向药切断复制。实际的观察表明，这个丰度一般从百分之几到几十，大多数都超不过50%。根据这个判断，一个丰度30%的肿瘤最大可能也就是有三分之一的细胞能被靶向药“控制”（杀死或者抑制不复制）。按说这个过程可以很快，比如一周或者一个月就完成了，剩下就成了非靶点的肿瘤细胞的复制了。可是在众多病例当中，针对这个突变通路的靶向药不但明显有效，而且有时候能在中长期（半年到一两年）有效。这个现象仅凭丰度的概念解释不了，主流医学也没有提供解释。探论有自己的解释，那就是通过自主复制影响非自主复制的通路来实现靶向药的以少管多。前面已经讨论过自主复制和非自主复制的概念，靶向药最可能有效的场景就是很低的自主复制带动很高的非自主复制（下图）。这样只要看住那百分之几的自主复制就可以停止整个肿瘤的进展。长期的靶向药控制就是这样的情况。换成一个自主复制很高，其中只有一部分是靶向药靶点的病例，即便是突变丰度较大也不能完全阻止自主复制的发生，也就是不能挡住肿瘤的进展，所以靶向药很快就把肿瘤驱赶到以没有靶点突变的肿瘤细胞为主的范围，也就是“耐药”了。

         靶向药的使用因为会带来肿瘤的死亡，所以对共存免疫不但有影响，实际上有很大影响。一方面，靶向药使用初期会带来大量的肿瘤细胞死亡（肿瘤缩小明确）。这种情况下，靶向药更接近化疗的作用，就是集中杀伤一批肿瘤细胞，释放抗原，因此靶向药也是可以通过抗原释放来影响背后的共存免疫的。我们在临床上经常可以看到这样的情况，即靶向药使用初期肿瘤大量死亡时共存免疫可能被激活。当然这个免疫激活的前提是要有共存免疫在靶向药使用前就存在，没有共存免疫的情况下我们看不到免疫激活。另一方面，我们观察到的情况是持续的靶向药很有可能会抑制免疫应答。靶向药为什么会抑制共存免疫呢？这里有两个可能的机制：一个是直接的抗原剥夺效果。因为靶向药在最初大量杀死肿瘤细胞之后进入一个僵持期，肿瘤细胞处于复制被抑制，但是死亡数量有限，所以抗原的释放模式不像最初那样是集中的，甚至基本上没有释放。另一个机制似乎是通过肿瘤的死亡方式做到的，即有些靶向药导致肿瘤死于凋亡，而有些凋亡的细胞会向周边发出“这是正常组织的重塑，不要发生炎症”的信号。这个信号会影响甚至抑制过继免疫对肿瘤的攻击。这种情况在一个靶点与非靶点细胞共存的情况下最容易看到。靶向药抑制了靶点细胞的复制，但同时却导致了一个本来受共存免疫控制的非靶点细胞的失控。这时候停止使用靶向药，就能看到共存免疫对非靶点（甚至有时候包括靶点）细胞的恢复控制。长期和连续的靶向药尽管可能在使用期间获得良好的对肿瘤的控制，但是一旦发生最终的耐药（大多数病例会发生），肿瘤的进展和恶液质的形成会很快，造成一旦进入进展期，生存期超短的现象。这个现象的解释就是长期的靶向药彻底剥夺了共存免疫的存在，导致在耐药后没有了免疫控制，无法控制肿瘤自主复制趋化的高炎症和恶液质。

  明白了这些道理，探论可以把靶向药用到尽量合理。实战中存在三个问题需要回答：1）首先就是这个病例有没有可能使用靶向药获益？如果连这个可能都没有，就没有必要花钱做基因检测。根据肿瘤的复制模式，我们可以看出来一个病例的自主复制有多高，是不是带动了大量的非自主复制？只有少数带动对数的复制模式才是最适合靶向药控制的。自主复制的比例越低（比如不到10%），就说明这个病例的炎症趋化很高，能够有效带动大量的非自主复制，靶向药就越容易控制着百分之几的自主复制，导致大量非自主复制的死亡和肿瘤的萎缩。反过来，一个自主复制高达50%以上的肿瘤，大概率天生就存在两个甚至更多的自主复制成份（下图），就算是其中一个有靶向药可以用，也会很快变成耐药。

我们可以从敏感肿标的数量上看出来是不是这样。只要是有两个敏感自主复制肿标的肺癌（比如角蛋白19和CA125，CA153，CA72-4等），我们都没有看到过靶向药能够高度有效的情况（共存免疫参与控制的情况除外）。所以一个简单的活检组织的染色评估加上一个肿标的全面筛查就可以回答这个问题。2）一个靶向药高度有效，能够控制一年以上的病例该怎么防止耐药的发生？因为大多数病例靠靶向药不能治愈，所以最终会出现耐药。如何推迟或者防止耐药就成了最核心的疗效问题。因为耐药来自肿瘤的复制和突变，因此任何杜绝肿瘤异质化的措施都是合理的选择。上面第10节讨论过这些措施，比如尽量对所有的可见病灶减负就是最有效的措施。3）如何看待和选择靶向药停药和间歇？这个问题的答案是要看一个病例中的肿瘤复制模式和共存免疫状态。主流医学不顾这些具体场景，一厢情愿地认为所有的病例中都是单一靶点驱动的场景是不合理的假设，而来自这个假设所强调的不能停药的选择也是没有道理的。首先，一个天生耐药的病例不管是不是停药都会很快耐药，理论上跟停药不停药关系不大，实际观察也是如此。第二，由于靶向药会因为局部作用抑制共存免疫对其他非靶点细胞的控制，持续使用只能加剧而不是缓解耐药进程。不但如此，还会导致耐药后免疫也不能及时跟进，控制局部炎症和发展为系统炎症（恶液质）。另一方面，在这种情况下间歇使用靶向药就可能兼顾对两个不同成分的控制，实际上是合理的。这个场景在实战中并不罕见：一个是因为肿瘤的异质化是一个很普遍的现象，也是大多数病例最终失控的原因；再一个是探论数年来的观察表明可以使用靶向药的病例中至少有一半以上有共存免疫可以利用。所以一个使用靶向药病例能不能停药要看场景和目的：单一驱动，靶向药高度有效的情况下可能不适合停药间歇，因为长期的靶向药抑制了共存免疫，停药只能导致肿瘤复制反弹，产生耐药突变。另一方面，一个本来就是天生耐药，有多驱动的病例，靶向药只能控制其中一部分肿瘤，要争取利用共存免疫来控制其他部分，所以必须间歇用药（下图）。