探论癌症临床管理研究所

谈癌症的治疗问题与新思路(12)

2021-6-25 23:07| 发布者: 探论| 查看: 154| 评论: 0

摘要:   说说最近关于癌症治疗的新闻吧。前天最新一期的英国医学期刊发表了另一个继加拿大之后的研究报告,结论是25年来乳腺癌的早期发现早期治疗并没有降低乳腺癌的实际死亡率。这个结论其实几年前就已经是公开的秘密了 ...


乳腺癌早发现并没有减低死亡率


  说说最近关于癌症治疗的新闻吧。前天最新一期的英国医学期刊发表了另一个继加拿大之后的研究报告,结论是25年来乳腺癌的早期发现早期治疗并没有降低乳腺癌的实际死亡率。这个结论其实几年前就已经是公开的秘密了,只是美国的主流医学界还是迟迟不肯接受这个事实(也不愿意发表这些研究)。事实虽然是这样,但是道理是什么却没有一个满意的解释。我在帖子里已经解释过这个现象,这里乘着新闻再一次简单阐述一下:很多情况下,我们的身体会生成肿瘤,但是这些肿瘤大多数情况下自愈。我说大多数是基于一个事实,就是对车祸死亡的尸检发现高达40%以上的成年人都会在脏器和体内看到肿瘤。那么如果这些人不死于车祸,有多大可能他们会在之后的不久全都换上癌症呢?唯一的解释就是这些肿瘤会自发消失。而我认为这些肿瘤的消失是抗肿瘤免疫的作用。那么如果在这一类的肿瘤和免疫的相互作用当中突然加入了认为的治疗,期结果应该怎样?我说过,最好的结果就是治愈了。但不要忘了,这一类的肿瘤本来是可以自愈的,所以治疗并不能贡献更好的结局。但是如果由于治疗的干预而导致了免疫的过早衰竭,那不是就把一个本来可以自愈的肿瘤治成了癌症吗?在乳腺癌的早期诊断中就会有一类是这样的情况,也会有真的就是早晚要发展成癌症的肿瘤。在不分青红皂白的情况下统一处理就造成了有得益的,也有倒霉的。最终的结果是拉个抽屉。这个解释很高深吗?但有几个顶级专家能说出来?如果说不出来,是为什么?想想就连事实这些顶级专家都不愿意承认,你会指望他们去颠覆自己的学说和名气吗?

  话说回来了,对不对要看是不是能救命才行。举个朋友的病例来说,体检发现乳腺有占位。赶紧急着联系北京最好的医院和医生看片子。医生建议马上手术,床位都联系好了。手术前一周打电话告诉了我,我听了心里就怀疑这是不是一个体检发现的有可能自愈的情况。建议做了PET-CT检查,结论是占位没有代谢。我劝朋友不要先不要急着手术。道理是如果不是癌症,白挨一刀。如果是肿瘤,这一刀不能解决已经扩散的癌细胞,要看免疫的状态。从代谢看,如果是肿瘤,免疫的抑制作用很强,几乎没有生长。那么很可能就会自愈。这时候贸然干预既不会帮助将来对扩散肿瘤的控制,有可能打断免疫的一个自然自愈的过程。所以不论是这个占位是不是恶性肿瘤急着手术都不是最佳方案。好在朋友听了我的劝告取消了手术。这个不是赌,而是来自个性化的分析之后得出的最佳方案。有人问,要是病灶发展了怎么办?我的回答是:如何这个病灶早晚是要发展的(即免疫控制不住的,不能自愈的),那么提前手术不会改变将来扩散灶出现的必然性。但是如果留下原发灶在我们知道要对付的是个恶性肿瘤的时候还有原发灶,那我就有机会利用这个原发灶来提高免疫了。就是积极地改变这个病的进程了。所以我说这不是赌,是基于对这个病的深刻理解。


危险信号调节炎症


  对于炎症,特别是系统炎症(恶液质),我在这里有很多阐述。其对生存的威胁和危害到目前临床上也还没有充分的认识(死于癌症而不是死于炎症的流行看法就是证明)。我把系统炎症的发生机理归结为免疫紊乱,最根本的核心观点是紊乱来自先天免疫与后天免疫之间的脱节,即先天免疫启动后得不到后天免疫(过继免疫)的承接与调控,变成了独腿蹦,越蹦越高,最后崩溃(死亡)。脱节的最根本原因是没有后天免疫可以识别的抗原(或者以前可以识别的抗原变成了耐受源)。那么在一个正常的先天和后天免疫完美承接的免疫应答当中,先天免疫的炎症是如何得到调控的呢?可惜目前还没有看到直接针对这个问题的研究内容(因为还没有人认识到这个问题,所以自然谈不上回答)。我们在做恶液质肿瘤模型的研究室曾发现一个现象:直接给进入恶液质状态的荷瘤鼠注射危险信号因子可以不但缓解恶液质,而且产生强大的抗肿瘤免疫应答。为了看看这个强烈的抗肿瘤效果是否一定是后天免疫启动的结果,我们做了一组对照试验:把荷瘤鼠的T细胞拿掉后用危险信号因子,对比不去掉T细胞的同样治疗。如果说抗恶液质与抗肿瘤是一致的,均来自后天过继免疫应答,那么在去掉了T细胞的那一组荷瘤鼠身上(不会发生过继免疫),同样的危险信号因子治疗就不再有效了。那么结果是什么呢?结果是我们看到这一组荷瘤鼠的肿瘤没有应答。这个不奇怪,因为没有T细胞的情况下,不可能有特异的抗肿瘤免疫应答。但是奇怪的是我们看到了明显的抗恶液质效果,也就是在肿瘤继续生长的情况下延长了生存。这个怎么解释呢?我的解释是炎症的调控一直以为是靠后天免疫,靠T细胞分泌的某种因子(比如说伽马干扰素)。但其实不一定,也可以靠先天免疫自身分泌的危险信号因子来自我调节。在我们的试验里,虽然没有过继免疫存在,但我们注射的危险信号因子有可能直接下调了炎症。这个炎症调控和过继免疫的分离给癌症病人提供了一个延长生存的机会。因为很多晚期病人都是因为抗肿瘤的特异性免疫不再存在才会病情恶化,甚至进入恶液质,所以如果验证的调控职能通过过继免疫的话,这些病人就几乎没有机会了。但是如果可以通过危险信号因子下调炎症,那么或者靠诱导,或者直接注射危险信号因子就可以完成。中医的一些药物,包括上面来自台湾的朋友提到了两种外源物质也许就可以通过诱导危险信号而使得一些因为恶液质严重,奄奄一息的病人得到缓解,在临床上看着有效。


  最后申明一点,这个假说有些基于试验,大部分还是假说,大家不能当成定律来使用。但起码这个假说能够解释一些试验观察,更重要的是能够解释中医的对一些晚期患者的个例治疗案例。


危险信号逆转恶液质


   新年了,讲点我们自己新的研究发现(以表明我还是在做研究啊)。


  先说试验现象:我前面介绍过我们有一个恶液质的肿瘤模型,生长在皮下的肿瘤居然能在负担并不大的情况下就诱发了恶液质。以体重开始明显下降开始,恶液质在短短的几天就会造成宿主死亡。死亡时肿瘤负担并不大,有时候甚至会萎缩。但是我们发现如果在这个时候给了外源的危险信号因子,炎症会受到下调,小鼠状态会回升。但是同时肿瘤也会继续生长到更大。奇妙的是在经过了10天左右的炎症缓解和肿持续的瘤生长,在没有任何后续治疗的前提下,我们开始看到很强的抗肿瘤应答。远大于恶液质发生时的肿瘤负担会在今后的1-2周内自发萎缩,以至于最后全部自愈。而这种强大的抗肿瘤疗效只在有恶液质的荷瘤鼠身上可以看到,在没有恶液质的荷瘤鼠身上,即便是小的肿瘤负担也不能过通过给外源危险信号因子治愈。就是说,最没希望的临死时候恰恰是最佳的治疗时机。为什么是这样呢?我先留个悬念。


  恶液质的本质是系统炎症,而系统炎症的发生与肿瘤的死亡,血管的破坏局部炎症因素有关。我的解释是在动物进化史上,免疫进化出两个先后顺序的协同程序,即所谓的先天免疫和后天免疫(也叫过继或者固有免疫)。先天免疫是抗原非特异的,由创伤或者其他微环境改变诱发,其表现特征是大量免疫细胞(粒细胞,巨噬细胞,抗原呈递细胞,淋巴细胞)在短期聚集到事发地点。这些细胞除了直接歼灭和吞噬细菌和异物,还会分泌各种因子限制病毒和细菌的繁殖。同时最大限度地汲取任何抗原。这个先天免疫是为了为下一步的过继免疫启动铺垫,而且大多数时候两者的衔接是完美的。过继免疫启动和发展的时候往往就是先天免疫下调的时候。我们因此一直认为一定是过继免疫通过某种手段调控先天免疫。到底是怎么下调先天免疫的没有人知道(知道了就不会有恶液质了)。


  单独从肿瘤抗原释放和汲取来说,局部炎症应该是非常有效的才符合先天免疫的进化意义。然而,这个先天免疫在肿瘤的情况下常常过度到亢奋,以至于变成了系统炎症和恶液质以及多器官衰竭和死亡。这又是为什么呢?我在前面分析过,主要原因是如果过继免疫不能很快放大,先天免疫就可能持续放大到过激,进一步导致了对淋巴细胞种群的严重挤压,以至于虽然有大量的抗原和抗原呈递,但是缺少了来应答这些抗原的T细胞。那为什么其他感染时后天免疫能迅速启动并下调先天免疫炎症,而在肿瘤的情况下往往不行呢?抗原的免疫原性不强以及缺少强大的预存免疫是可能的原因。特别是在抗肿瘤免疫衰竭或者已经耐受的情况下就更是如此了。但是我上面讲的那个模型里,肿瘤的免疫原性不弱,又不是耐受的情况,为什么还是会有先天免疫炎症占上风的情况呢?我们一直有这个疑问,但是没有答案或者线索。


  但是我们知道:在这个前提下,如果我们能够把过激的先天免疫调控下来就会给后天免疫的超强启动和放大创造条件。下调炎症可以通过药物(比如说化疗药)。如果给恶液质的荷瘤小鼠低剂量化疗药(健择),我们可以看到明显的炎症抑制和症状的逆转(体重上升)。有的时候我们甚至可以看到推迟的抗肿瘤效果。只是这些抗衡肿瘤效果不如给危险信号因子那么明显。我们可以理解化疗药抑制炎症的机理(直接杀伤),但是为什么给危险信号因子也会下调炎症呢?我们以前的研究都证明单独危险信号因子一般对肿瘤治疗没有效果,原因是没有免疫激活的前提下缺少受体在T细胞上的表达。现在这个试验观察肯定表明在高炎症的情况下,有某种细胞表达了危险信号因子的受体,能够受到危险信号因子的调控。那么这个接受调控信号的细胞是不是T细胞?就我们所知,T细胞在这个高炎症的情况下已经萎缩很严重,所剩无几了。如果不是T细胞,就说明存在一个未知的细胞群。这个细胞群有强大的下调整体炎症的本事,需要的就是某种信号,而危险信号因子就是这些信号中的一个。从生物学的角度来看,我们现在这个推测已经打破了原来我们认为的过继免疫下调先天免疫的认识,而变成了先天免疫可以自我调控。那么有人会问如果先天免疫可以自我调控,为什么癌症病人会死于高炎症呢?仔细分析,答案可能就在有没有危险信号的出现这一点上。我前面讲过在病菌感染的时候,这些外源生物体都会有某些特殊化学成分(比如说香菇多糖)诱发抗原呈递细胞生成危险信号。所以在真正的感染过程中,先天免疫炎症可以通过释放危险信号来下调。由于这个时候也是过继免疫启动的时候,给人的印象就成了过继免疫一旦启动,先天免疫就收兵了。

 

  危险信号不能激活过继免疫,而是可以修饰激活的过继免疫,使之变成对抗原不停止攻击,并在抗原消失之后存下记忆。这个我有很多论述。但是现在这个研究结果表明危险信号有可能下调炎症(而且不通过过继免疫)。反而是过继免疫的恢复或者叫反弹有赖于危险信号下调先天免疫炎症。


  我对这个结果的主要兴趣在两点上:
  1、如果危险信号本身有下调炎症的能力,而且是不通过继免疫,有可能我们能因此找到危险信号因子的靶细胞。以后在需要下调炎症的时候就直接干预这个靶细胞就可以了。要知道太多的炎症疾病目前处于无奈无解的地步。能够随意调控炎症的医学意义不亚于治愈癌症。
  2、如果我们能够很好地把握在高炎症的情况下利用危险信号因子逆转炎症并间接达到促进抗肿瘤过继免疫应答的效果,就给癌症的治疗新开了一条路。

 


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