重访Dunphy医生70年前的癌症之谜

宗康拉 探论癌症临床管理研究所，北京，中国

【以下为译文，英文版原文参考：Seventy Years of Dunphy’s Puzzle Revisited.pdf】 

摘要

1950年J. Englebert Dunphy医生在新英格兰医学杂志上发表了一篇社论，题为《对人类癌症自然行为的一些观察》。在这篇文章中，Dunphy医生描述了四个看似难以理解的癌症病例来挑战癌症就是一个不断进展的不可逆过程的主流医学看法。这些病例有的是临终前突然逆转，肿瘤完全消失；有的是术前看不到转移，术后爆发转移的快速死亡。他讲述这些病例的目的是想说应该存在某种局部组织的抵抗机制（local tissue resistance）导致肿瘤的发展不是一成不变，而是有时候停滞，有时候爆发。他认为重要的不是肿瘤为什么会进展，而是什么东西有时候能把肿瘤压住不进展。如果搞清了这个问题，Dunphy医生认为在将来手术医生就可以根据肿瘤生长中的节奏在肿瘤受控的情况下选择手术时机。70年过去了，Dunphy医生当年说的那个局部抵抗机制我们已经知道就是今天我们称之为抗肿瘤的共存免疫。然而，即便是今天我们的手术医生也还是没有做到根据肿瘤与免疫的关系来考虑手术的选择。本文是对70年前Dunphy医生提出的那些癌症生长之谜给出一个解读，并在此基础上通过描述几个当前的病例来展现如何应用肿瘤与免疫之间关系来进行成功治疗。

介绍

1950年当时还是一个年轻的哈佛大学医学院外科系主治医的J. Englebert Dunphy在新英格兰医学杂志上发表了一篇题目为《对人类癌症自然行为的一些观察》的假说[1]。在那篇论文中，Dunphy医生描述了四个进展走势出乎预料的癌症病例。虽然当时的情况下他不能解释造成这些病例背后走势的原因，他还是想通过这些病例来说明癌症并不是我们认为的那样，是一种不断进展而且不可逆的过程。相反，癌症的进展中是进展和停滞相交的，有时甚至是可逆的（肿瘤自发缩小）。这些导致肿瘤生长速度上的差异化像是肿瘤本身的特点，更像是宿主的某种影响。Dunphy医生把这个导致肿瘤不能进展的影响称之为“局部组织抵抗”（local tissue resistance）。今天我们知道这个就是宿主体内的抗肿瘤的共存免疫，我们对此的了解也远超70年前。不过这个重访当年Dunphy医生提出的癌症之谜的论文不是要讨论我们现在知道多少，而是要讨论我们根据这些认知又做了些什么，有哪些临床结果上的改进。就这一点来说，我们做的很少。Dunphy医生当年描述这些不可预测的癌症病例的目的很清楚，就是希望让我们认清这些病例背后的原因，进而可以掌握治疗上的主动。Dunphy医生对这种治疗上的被动以及背后的沮丧情绪可以通过他在三年后的另一篇社论中看出来。在1953年同样发表于新英格兰医学杂志上题为《改变癌症手术概念》的论文中[2]，他说到一个癌症手术医生面临的是一个黑暗中的摸索：“一个明明是很彻底的早期癌症手术却可能在之后发生了爆发式转移。相反，一个看似只能是姑息意义的不完全手术却可能产生长期超预期生存。除非我们可以对要处理的病灶有一个准确的把握，我们就只能是在黑暗中摸索。”现在70年过去了，我们目前也还是处在同样的黑暗中摸索。不仅仅是癌症的手术治疗，甚至包括整个癌症的治疗都是如此。一个手术医生没有把握判断一个具体病例术后是不是会出现复发转移。不管他是不是知道有抗肿瘤免疫这件事，外科医生在手术的选择上并不考虑免疫这个因素。同样，一个化疗医生也不能告诉他的病人这次的化疗会产生什么变化，对免疫有什么影响。并不是我们不知道抗肿瘤免疫是可以阻止肿瘤进展的一个重要因素，而是我们在癌症的治疗中没有应用这个认知。是因为利用这个因素对临床结果没用？还是因为我们根本没有尝试过？这才是这篇论文的核心。在接下来的部分，我会先简单回顾一下Dunphy医生当年描述的病例和这些病例背后的原因。进一步，我们会描述四个现在的病例来展示如何掌握和利用肿瘤与免疫之间的关系，进而获得满意的临床效果。我们强调的是把目前过于简单的二维的TNM分期上升到三维甚至四维角度去进行观察，使得我们可以看清每一个具体病例的具体情况，并根据具体情况设计个性化的治疗方案来获得最大临床效益。

重访Dunphy第一个病例：癌症的自愈

Dunphy医生描述的第一个病例说的是在一个56岁的女性患者身上发生的肿瘤自愈现象。这个患者在确诊时盆腔有一个很大的肿瘤，与周围组织和器官粘连不能手术。在之后的两年患者情况逐步恶化到了安排临终关怀的时刻。就是在这个时候发生了逆转，肿瘤逐步缩小，患者他状态好转到了完全正常。这样7年之后又发生了一次复发，但是复发的肿瘤有很好的包膜，可以切除。之后患者再也没有复发。肿瘤的自愈已经有过很多个例的报道（文献[3]有总结），原因只要是两个：一个是依赖宿主提供的生长因子，并不是真正恶性的肿瘤，在失去了生长因子支持后的自发萎缩；另一种是恶性的肿瘤在启动了免疫识别后被消灭。这个病例的谜不在于是不是免疫攻击导致的，从7年后复发和复发肿瘤有假性包膜这些观察就可以判断这个病例应该是具备了免疫识别的。这个病例的谜在于启动免疫识别和攻击的时机为什么是在临终前？是只有这个病例特殊，才会发生？还是在很多病例都会发生？基于我们的观察和研究，对这个问题的回答其实是两个：1）免疫识别几乎在所有的癌症病例都会自发发生；2）发生的时机是决定一个病例预后的关键。我们的观察表明免疫对一个肿瘤的识别是一个高度个性化的过程。这个过程启动的越早，对肿瘤的限制就越早，转移灶就会越少，原发灶就会越小。而这个过程如果启动很晚就会造成免疫的应答过激以及伴随的严重症状甚至患者的死亡。这是因为免疫一旦启动，就会争取最短时间里面与潜在的抗原负担（肿瘤）达成平衡。在达成平衡之前，免疫处于激升的状态，同时分泌大量的细胞因子。肿瘤负担越大，免疫在启动识别后的动作就会越大，造成的症状就会越强，对生命的威胁就会越大。这种由于免疫与抗原之间的差额关系而导致严重临床症状的情况在病毒感染过程中也有记录[4]。在这个病例中，患者确诊时并没有症状（因为疝气造成的就诊），之后两年也没有症状。直到这个肿瘤已经大到出现了供血不足的坏死才诱发了炎症和免疫识别。或者说这个病例的临终状态不是因为肿瘤，恰恰是因为启动了先天免疫炎症和后天免疫攻击导致的。根据我们的观察，像这样的由免疫过激带来的临终状态会发生在很多没有早期免疫识别的病例中，所以是一个普遍现象。在绝大多数情况下，没有特殊干预的话，几乎没有患者可以自发度过这个免疫激活所带来的症状期，因此结果都是死亡。在个别情况下（比如这个病例），当激活的免疫在杀死宿主之前已经完成了与抗原的平衡（或者清除），患者就不会死亡。而另一方面，在很多早期病例中，免疫的建立已经很强大，对肿瘤的限制很明确，很多病例如果不是通过体检偶然发现应该是可以自愈的（[5]以及我们未发表的观察）。认识这个过程十分重要，因为就像我们上面提到的，几乎每一个癌症患者体内都会最终产生对肿瘤的攻击。在肿瘤负担大的病例中，这个攻击的外表就是临终的状态，而也就是这个时候才是这个病例从发病以来唯一的一次机会（因为没有免疫的支持，其他治疗不会有长效）。如果我们看不到这个辩证关系，就会错误地认为是肿瘤晚期导致的症状和死亡，就不会采取积极的救助，帮助患者度过症状期，获得自愈或者免疫与肿瘤的平衡，换来治愈的机会。这个才是这个病例中我们需要总结出来的经验。

重访Dunphy第二个病例：转移的休眠与复苏

肿瘤转移造的发生是癌症最典型的特点，也是癌症之所以致命的最主要原因。“休眠转移”指的是长期潜伏在远端直到很长一段时间（比如10年以上）之后才会建立的转移。新英格兰医学杂志就曾报道过这样一个案例：一个17年前做过黑色素瘤手术切除一直安好的癌症患者因为车祸死亡，死后肾脏捐献給新的受体，结果在移植后半年内出现肾脏的黑色素瘤转移导致接受移植的受体死亡[6]。同样，在第二个Dunphy医生描述的病例中一个69岁的女性患者因为胆囊炎到医院就诊。这个患者14年前有过乳腺癌手术历史，之后一直没有复发。在胆囊切除手术之后，病理科在伴随切除的盲肠组织中发现了一个乳腺癌的微小转移灶。不但如此，术后两周患者出现了胸疼和大量胸水。从抽出来的胸水中发现了乳腺癌细胞。但是在没有其他治疗的情况下，一过性的胸水和乳腺癌转移细胞在两年时间中没有再出现。这个病例的核心问题不是为什么会有潜伏的转移灶，而是为什么这个转移灶在一个不相关的手术后发生。在我们的分类中有两种“迟发”的转移灶：一种是术后1年后才会出现的（一般是1-3年期间）。这是最常见，也是最危险的转移。另一种，就像是这个病例中的那样，是至少5年以后才会偶然出现，往往是更长时间。这两种之间是有根本差别的。第一种情况下的“迟发”转移不是因为转移癌细胞的休眠导致的，扩散出去的肿瘤细胞其实在去除了原发灶之后一直都在建立转移灶，只是我们看到能够成功建立的转移是在推迟了一段时间后才发生的事件。这里的原因是因为还有一个不让转移灶形成的抗肿瘤免疫的存在。这个免疫是手术前的共存免疫，在术后失去了主要抗原（原发灶），或者转变成为免疫记忆，或者逐步衰竭消失。不管是哪一种情况，这个免疫都会在术后的一段时间内识别并杀死新发的转移灶。转移灶能不能最终建立就是这两个过程相互作用的结果了。只有当有保护作用的免疫衰竭到某个阈值之下，而此时还有剩余的转移灶在发生才会出现一个临床上的转移。我们把解释这个术后“迟发”转移的模型称之为癌症术后复发的窗口模型（图1）。

图 1：术后肿瘤复发的窗口模型。(A)这个模型假设所有扩散出去的肿瘤细胞只要有自主复制的能力就会在第一时间和环境允许的条件下这样做。因为手术终止了继续扩散的发生，剩余的扩散肿瘤建立转移灶的动力学曲线就是一个随时间不断减少的过程(图中的红线)。同样，术后共存免疫由于抗原的消失也会逐步岁时间衰竭(图中的绿线)。尽管实际上的肿瘤转移灶建立和免疫衰减过程在每一个病例都是不一样的，大原则是一致的，那就是是不是最终会出现复发要看是不是在出现一个新发转移灶的时候免疫的水平已经下降到某个阈值以下(在图中用两条曲线的相交来代表这个阈值)。没有就不会复发，否则就会。在这个阈值之前的时间段就是免疫保护期，就不会有复发，而在这之后就是复发的风险期。是不是复发要看还有没有新的转移灶建立。(B)基于在 A中展示的模型，假设我们不能对已经扩散出去的肿瘤细胞做什么改变，那么就改变图中免疫衰竭的速率(从蓝色虚线到绿色实线)，把免疫保护延长到超过所有可能形成转移灶的扩散肿瘤存在的时间。从那时之后，就算是免疫水平最终下降到阈值之下，因为再也没有可以形成独立转移灶的扩散细胞了，也就达到临床治愈了。

这个模型可以解释大部分实际发生的术后延迟的复发，但是不是Dunphy医生这个病例的原因。这个病例中的延迟复发是由于真实的肿瘤休眠。休眠是由于扩散到外周的癌细胞不具备独立建立转移灶的能力。那些可以建立转移灶的都会在第一时间建立了，而有些没有独立建立血供的癌细胞就只能处于休眠状态。它们的苏醒是因为环境的改变，或者说是通过利用微环境改变提供的帮助才能完成。在这个病例，是手术导致的全身炎症和创伤恢复以及供血因子的形成导致的休眠终结。在肿瘤恢复复制后会产生更多的炎症驱化，这个驱化导致了胸水，形成的胸水会反过来帮助更多休眠癌细胞复苏。尽管如此，这些复苏的癌细胞本质上缺乏独立形成转移灶的能力，因此借着环境的复苏也不一定会导致大量的种植转移（就像这个病例没有发生一样）。临床上常见类似的这种一过性胸腹水，不论是否可以看到积液中有癌细胞，最终大多数不会发生广泛的种植转移就是这个原因。但是在较长时间的胸腹水存在下就往往会导致一两个不断进展的新发转移灶。其背后的机理主要是胸腹水帮助少数有部分血供能力的癌细胞先形成非血供的多细胞团，多细胞的协作效应导致血供的形成，完成了转移灶的建立。一旦建立血供，转移灶就可以不断长大了。因为这一类转移灶的建立往往伴随着肿瘤自主复制驱动突变的形成，所以之前即便是有已经存在的共存免疫也往往不能识别这些新发转移（我们未发表的观察）。这就对进一步治疗产生了难以逾越的障碍。所以在应对胸腹水的时候，我们总是应该想到这个可能性。在治疗还有积极意义的时候尽可能排除积液，减少扩大转移的机会。当然这里的挑战是如何能够正确判断一个病例有没有积极治疗的意义和如何做是正确的。通过综合病史，对共存免疫状态的评估以及对治疗的应答情况，我们是可以做出正确判断的。后面的几节会通过具体病例展现这个做法。

重访Dunphy第三个病例：不完全手术的困惑

Dunphy医生的第三个病例里说的是一个55岁的女性因为腹腔疼痛就医后确诊结肠癌。腹腔探查发现除了位于肝曲位置的结肠肿瘤，还有几个不大的肝转移。手术做了原发灶的切除，肝转移没有处理。术后18个月的时候患者抱怨不规则排便和阴道出血，检查发现卵巢位置出现一个12公分的肿瘤。再次切除后病理显示为腺癌，可能为结肠癌转移。二次手术时肝脏呈结节状，移灶较前一次手术时明显增多变大。术后几个月内肝转移加速进展，患者整体状态恶化出现恶液质。Duanphy医生是想用这个病例来说明不同的转移灶在同一个宿主内会出现明显不同的进展，比如这个病例的卵巢转移与肝转移的生长速度就不同：肝转移在术后18个月虽然有进展，但是相比12公分的卵巢转移灶还是明显要慢。这个现象的解释可以是多种原因，从不同的自主复制驱动到不同的局部环境影响，再到不同的免疫识别都会造成这种差别。我们从这个病例中看到的是另一个现象，即不完全手术的困惑。在今天的指南中，像这样的具有多发肝转移的肠癌病例已经不建议进行原发灶的手术切除，然而这种建议的来源一般是基于所谓的循证医学，其背后的原因并不清楚。我们更关注的是这种现象背后的机理。从肿瘤免疫的角度来看，肿瘤手术会从几个方面影响到肿瘤与免疫之间的关系。在有共存免疫的情况下，完全手术因为清除了可见抗原，促进这个免疫在术后转化成免疫记忆[7,8]。相比之下，不完全手术会有多种可能的结果，其中之一就是通过减少抗原来下调共存免疫[9-13]。正是这个原因才导致了临床上外科医生宁可不切除肿瘤，也不愿意做不完全切除，因为共存免疫的衰竭会导致之前受控的远端转移不受控，使整个病情恶化。这个机理适合的是术前有共存免疫的病例[13]。而对于术前没有共存免疫的情况，术后就不存在免疫保护或者下调的结果，是否出现复发，是否爆发多发转移就是由其他因素决定了（比如下一个Dunphy医生描述的病例）。在一些特殊情况下，不完全手术就像Dunphy医生所说的可能帮助患者的生存。根据我们的观察，这类情况或者是共存免疫的水平能够在术后得以维持不下调，甚至与肿瘤相比中占上风（我们会在后面描述这样一个病例）[14-16]。这个差别应该是由免疫的激活状态导致的：激活的免疫应答应该有不受抗原减少影响的性质[17]。因此一个明显的防止术后共存免疫衰竭的办法就是在术前激活免疫[16]。那样的话，手术的时机应该不是由肿瘤负担，而是由免疫的而激活状态来决定。这其实就是我们之前已经阐述过的，术前的新辅助化疗对术后防止复发转移有贡献的原因[18,19]。值得注意的是，目前新辅助化疗之后的手术时机选择往往还是根据肿瘤大小变化，而不是免疫状态的变化。虽然肿瘤应答与免疫激活经常会有高度关联，但是就像我们的动物实验（图2）和临床观察表明的那样有时候并不是一致的。

图 2：术前化疗和最佳手术时机的选择。这个动物试验用来回答什么是手术时机的选择标准：肿瘤负担还是免疫状态？图A显示的是试验的过程说明。图中曲线代表的是一组荷瘤的试验小鼠体内肿瘤随化疗的变化。曲线上标记的 A-G 是我们根据肿瘤大小变化选择的手术时机。我们給小鼠皮下接种了 MCA207 肉瘤。当肿瘤长大到 10-13mm 直径大小的时候，我们取了 15 只荷瘤小鼠来进行肿瘤的切除这是图中的 A 点。然后我们对剩余的小鼠进行一次环磷酰胺的化疗。5-7 天后，当有些小鼠身上的肿瘤开始表现肿瘤应答的时候，我们取了 10 只这样的小鼠进行肿瘤切除手术(图中的 B 点)，对剩余的小鼠继续进行观察。在化疗后的 14-17 天，肿瘤的应答一般会达到最大程度，这时候我们选取了 10 只小鼠进行手术切除肿瘤(图中的 C 点)，对剩余的消失继续观察。在跨过最大应答之后会出现肿瘤开始反弹。就在这个时候，我们选取了 14 只肿瘤反弹的小鼠进行肿瘤的切除手术(图中的 D 点)。当剩余小鼠中的肿瘤反弹达到化疗前大小的时候， 我们选取了 8 只这样的小鼠进行手术切除肿瘤(图中的 E 点)，剩下的小鼠接受了第二次环磷酰胺的化疗。化疗后我们选择了 10 只肿瘤有应答的小鼠进行手术(图中的 F 点)。 第二次化疗的应答一般比第一次短，应答深度浅。我们在肿瘤开始呈现反弹的时候选择了 10 只这样的小鼠进行手术(图中的 G 点)，对剩余的小鼠继续观察并不再进行手术。当所有 A-G 组的小鼠后都收集齐了之后的两周，我们使用 5x105 个 MCA207 肿瘤细胞对所有经过手术切除肿瘤的小鼠进行一个对侧的肿瘤接种。这个剂量的肿瘤会在正常小鼠中获得100%的肿瘤发生率。相比之下，肿瘤的发生率以及肿瘤在接种后 18 天的大小总结在 B 当中。每一个符号都代表一只试验动物身上接种后的肿瘤大小。从这个总结可以看出术前化疗可以提高术后的免疫保护强度(B 和 C 对比没有化疗的 A 组)。而最佳的术后免疫保护与对化疗的应答有直接相关(点 B 和 C)，与肿瘤的负担没有相关(点 D)。因为我们之前的研究已经表明了化疗会激活共存免疫[1-3]，这个试验的结果证明依据免疫状态而非肿瘤负担变化才是选择手术时机的依据。

比如说在很多时候乳腺癌的术前化疗往往在最初会有应答而之后就会出现由于免疫激活导致肿瘤不复制而失去对化疗的敏感性。而持续的化疗反而可能抑制免疫。这种情况下，基于免疫激活状态的手术最佳选择时机就应该是在早期应答的时候。在我们的临床观察中，基于这样的选择结果在之后的手术组织中均显示了明显的免疫激活和提升（我们未发表的病例观察）。

重访Dunphy第四个病例：癌症治疗结果的不确定性挑战

Dunphy医生用最后一个例子来说明癌症手术的结果是多么不可预测。在这个病例中一个59岁的男性患者被确诊为降直肠癌。手术时的观察表明除了肿瘤附近有数个淋巴结转移，肝脏看不到转移。然而术后不久就发生了爆发式的肝转移进展，导致患者最终从手术到死亡不到10周。这个病例背后的原因其实不复杂，就是一个没有免疫共存，但是有潜在转移，手术刺激这些转移快速建立和进展的情况。只是不看免疫这个因素的话，仅凭手术时的TNM分期无法获得准确的预测。问题是这个病例所代表的像这样的令人沮丧看似不可预测的病例在癌症的临床上每天都在发生：手术医生无法在术前告诉患者术后他就会被治愈，甚至术后都不能；化疗医生也不能告诉一个患者将要实施的化疗或者免疫检查点治疗会是什么结果，直到发生了不可逆的错误结果；一个有效的局部消融治疗成功清除了病灶但却在之后数月内导致了更大规模的远端转移和死亡。。。这些都在证实给我们癌症治疗中唯一可以预测的就是治疗的不可预测。是什么造成了这个不可预测性呢？是癌症进展完全不按照自然规律进行？还是我们不知道这些规律？就像一个二维平面的生物不可能计算出三维物体的体积，一个二元未知数方程中只有一个等式条件下不可能获得固定解，我们不能只靠TNM的二维分期来正确治疗癌症。我们需要升维到三维甚至四维角度来看待每一个具体病例。当我们这样做的时候，就会发现癌症的演化和发展其实是清晰合理的。在我们的观察中，至少可以在TNM在基础之上再加入抗肿瘤免疫强度这个维度（图3）。

图 3：肿瘤分期的升维认识。传统的 TNM 分期由 A 表示。对于只看肿瘤大小这样的一维认识，我们可以把这个分期看成是一个二维的认识。相比只看肿瘤的大小，这个二维认知加入了除肿瘤大小之外的一个分布信息，大大提高了对病例判断的的准确度。这个分期在临床上得到了统计学上的支持，但是没有精准到能够预测一个具体的病例。加入了抗肿瘤免疫强度这个维度后就变成了三维维度(B)。因为一些少数情况也可以被区分，这个分期上就会比二维的 TNM 更精准(C)。最后，如果在此基础上再加上肿瘤复制的自主性强度这一维度，就变成了四维维度。与此相对应，一些极端的病例在四维维度中能看得更清楚(D)。这个三维和四维病例分期在我们对每一个病例的前瞻性和回顾性分析中已经普遍使用。

在这个三维认识中，一个TNM分其中的“早期”不一定就是真的早期（I-II期），因为如果是由于发现的时间早，共存免疫和转移灶都还还没有形成，而扩散已经发生的情况下，这个病例的预后就不会像其他真正I-II病例那样好。同样的道理，一个在TNM分期上看似“晚期”的病例，由于有共存免疫的建立，虽然存在远端转移但是免疫与原发灶和转移灶都已经达成了平衡，理论上这个病例的预后就相当于真正的早期（I-II期），是可以治愈的。实际上，在恶性肿瘤确定之后（因为有些肿瘤不是真正恶性的，但这是另一维角度的讨论范围，下面一节会有具体病例展示），免疫的状态（数量，强度，激活程度）是比病灶分布更为重要的决定预后的因素。在大多数情况下，TNM的分期与免疫的状态是有相关性的，因为免疫的强弱必然有可能影响到原发灶的大小和侵犯程度（T），淋巴结转移（N）的多寡以及远端转移（M）的存在。这也是为什么这个分期能够经受临床上大部分病例的统计学意义上的检验。但是这个分期绝不可能做到对具体病例的准确预测。一旦把抗肿瘤共存免疫的强弱结合到当前的TNM分期中，我们就有了一个三维的肿瘤分期，可以更精准的预测每一个病例的预后和理论最大生存期。说到底，癌症就是一个个性化的疾病，需要个性化的治疗。除了抗肿瘤共存免疫，我们还观察了肿瘤复制上的差别，并且根据复制的自主性认定了自主复制与非自主复制这两种导致肿瘤生长的模式。这两种复制之间可能有一个通过炎症诱导的关联：自治复制肿瘤细胞有可能产生炎症的驱化因子而诱导局部炎症，这个炎症进而驱动非自主复制（详见下一节和[20]）。这个因素可以独立于抗肿瘤免疫的存在而影响病例的预后，但是也可以受到免疫应答的强烈影响（因为过继免疫会下调炎症反映）。把这些因素放到一起之后我们就有了一个对具体肿瘤的清晰认识，包括肿瘤的自然走势，与免疫之间的关系和对各种治疗的可能应答。有了这样一个系统我们就可以准确预测一个病例的理论生存期并根据这些分析选择合适的争取最大生存的治疗计划。毕竟这就是Dunphy医生70年前的愿望。在下面的几节，我们会根据上述的原则，用具体的病例来展现我们是如何应用这些分析的。

重访Dunphy第五个病例：知己知彼，了解肿瘤的生长潜力

尽管不受控的增殖是癌症的特点，但并不是所有的肿瘤细胞都有一样的增殖潜力。最好的例子就是络氨酸激酶靶向药能够通过控制肿瘤中的一小部分具有基因突变的肿瘤而控制整个肿瘤的进展。首先，为什么只有肿瘤中的一部分细胞具有基因突变而不是所有的细胞？第二，为什么那些不具有基因突变，因而不应该受到靶向药作用的肿瘤也会受靶向药控制呢？这些观察并不是偶然的而是所有靶向药治疗的常见现象，但是至今也没有合理的解释，甚至连质疑都没有提出来。我们最近的报道已经对此提出了解释[20]。根据我们的理解，很多肿瘤都存在两种复制模式，一种是通过基因突变产生的能够自主进行的复制，比如EGFR基因突变的结果。具有此类能力的肿瘤细胞就算是扩散到外周，也有能力通过不断复制和血供形成独立的转移灶。另一种复制不能自主进行，而是依赖宿主的某种生长因子的刺激才可以进行复制。最常见的是依赖炎症因子进行的非自主复制。在这两种复制模式之间经常有一个关联和协作，就是自主复制的肿瘤细胞在复制的同时产生炎症驱化因子，导致局部炎症[21-23]，炎症在驱动其他非自主复制的肿瘤细胞复制。激酶的靶向药就是通过抑制了自主复制的肿瘤而达到抑制炎症驱化和非自主复制来完成对整个肿瘤的控制。我们之前用一个肺癌的病例说明过这种关系[20]。这里我们描述一个卵巢癌的病例。通过追踪肿瘤的复制模式可以解释之前的两次术后复发和之后的无复发生存。一个46岁的女性患者因为腹疼就诊，影像发现左侧卵巢有7.2x6.6公分的占位。这个肿瘤被切除后病理报告描述为透明细胞癌，周边淋巴结没有转移。术后医院安排了化疗。数个小的腹膜后转移灶却在化疗中建立，在化疗结束后自发萎缩。10个月后的PET-CT检查发现肝脾之间的淋巴结转移，大小为1.3x0.8CM,SUV>8。这个转移灶没有继续治疗，到术后30个月进展到32.x1.7cm，但是没有其他新发转移灶。然后对这个病灶做了二次手术切除。术中发现病灶与部分周边器官粘连，故此切除手术不彻底。术后进行了两次化疗。6个月后，肿瘤在手术部位再次复发（2.9x2.5cm），证实之前的手术不彻底。于是患者接受了第三次扩大范围的手术。术后敏感肿标全部下降到正常值之下。这个病例在第三次术后找到我们进行后期治疗的咨询。我们首先从这个病例的肿瘤复制和共存免疫这两个维度上进行评估。原发灶的手术组织中我们看不到有代表T细胞的CD3染色信号，说明这个病例在第一次手术时没有免疫识别（图4）。

图 4：对文章中第五个病例中卵巢癌原发灶和复发灶的复制模式和共存免疫分析。 三次手术的组织进行了针对 CD3(代表免疫 T 细胞)，Ki-67(代表自主复制)和 PCNA (代表非自主复制)的染色。这里显示的是对照 HE 染色，相同肿瘤部位的其他几个染色截图(40倍显微镜截图)。 

但是在之后的两次手术组织中我们可以找到少数以聚集形式分布的T细胞群体。T细胞以CD8亚型为主，从分布上看这些T细胞似乎对附近的肿瘤结构有一定的破坏，说明有了免疫识别和攻击（但是数量上不多）。与此对比，以Ki-67表达为代表的肿瘤自主复制在原发灶肿瘤基本缺失，肿瘤的生长完全由非自主复制的肿瘤细胞（图4，PCNA染色信号）来支持。自主复制的Ki-67阳性细胞在二次和三次手术组织中明显出现，而非自主复制的肿瘤细胞在这两个组织中仍然很多。这些观察与病史放到一起，我们就可以推测出这个病例背后的事件，并且尽管这是一个屡次复发的病例，我们可以预测这个病例之后良好的预后。患者有长期的卵巢囊肿，这个很可能是导致非自主复制肿瘤借局部炎症生成一个原位癌的主要原因。这个肿瘤的复制，尽管高度活跃，是需要依赖局部炎症环境所提供的因子才能进行的。就算是肿瘤细胞会扩散到远处，因为缺少自主复制能力，是不能形成独立转移灶的。这就是手术时尽管原发灶很大（11CM），却没有发现转移淋巴结的原因。术后的化疗刺激了扩散出去的一些肿瘤细胞，导致它们在化疗中进展并形成可见转移灶。只是化疗结束后炎症环境的消失导致这些病灶萎缩。但是化疗药物的致癌作用在个别细胞产生了自主复制突变，在术后10个月内形成了至少一个这样的转移灶。这个病灶是偶然产生的小概率事件，因此尽管这个病灶本身可以不断进展长大，却不会发生其他转移灶的建立，直到术后30个月，这个病灶被二次手术切除。由于手术的不完全，残余的肿瘤细胞因为具有自主复制的能力，还是会在术后复发。因为有了化疗导致的基因突变驱动自主复制，这个癌变所带来的新的抗原也在病灶存在期间得到了免疫的识别，这就是在二次和三次手术组织中可以看到一个以CD8T细胞为主的免疫应答。这个应答因为数量上相比肿瘤负担不占优势，因此不能完全控制肿瘤的进展，只能共存。在三次手术完全切除这个自主复制的病灶之后，我们的判断是两个因素导致这个病例的预后良好：1）这自主复制突变是一个偶然事件，后面不会再发生；2）即便是有个别这个病灶扩散到周边的癌细胞，术后剩下的免疫与这些零星的癌细胞相比应该占上风，因此会保护不出现复发。我们据此对这个病例发做出了不建议术后化疗的建议。患者接受了我们的建议并空窗观察至今（术后15个月），一切检查，包括敏感肿标均显示正常。随着时间的推移，我们的判断会得到进一步检验。

重访Dunphy第六个病例：知己知彼，了解抗肿瘤的免疫

癌症治疗中的一个实际需求就是针对每一个手术病例来准确判断术后复发的可能性并根据这个判断来设计应对措施。这其实也是Dunphy医生当年的愿望之一。我们这里通过一个病例来展示如何看懂手术时的抗肿瘤免疫状态并根据这个争取选择术后治疗。一个70岁女性身体健康，在体检时发现肝脏谷氨酰基转移酶升高（γGGT=550），进一步影像筛查发现肝门部位有占位和伴随的胆管轻微扩张。肿瘤标记物CEA和CA199均有升高，根据这些怀疑肝脏胆管癌。经过手术探查，一个6x4x2cm大小的肿瘤被切除，但是手术并不是完全的，留有残余。术后病理分析证实了一个恶性的胆管癌。虽然没有淋巴结转移，但是根据胆管癌的整体预后差以及这个病例肿瘤负担较大，特别是手术不能全切这些因素，医院还是给出了术后连续4-6次化疗的治疗方案。患者在接受了一次吉西他滨化疗后显示难以承受化疗的副作用故而拒绝继续化疗。由于不确定不继续化疗的预后，并出现了一个疑似肝转移灶，这个病例找到我们进行咨询。对手术组织进行的肿瘤复制与共存免疫评估显示了一个自主复制活跃，但是同时存在一个数量高，功能明确的由激活的CD8T细胞介导的抗肿瘤共存免疫（图5）。基于这个观察，我们判断这个病例术后剩余的免疫足以清除任何残余肿瘤，并在抗原消失后形成有效的保护记忆。与我们这个建议相吻合，就在患者准备接受一个肝脏转移灶消融的时候，之前的疑似转移灶自发消失了。患者接受了我们的空窗建议，定期跟踪肿标变化，从术后至今已经22个月没有复发。

图 5：一个具有强共存免疫和良好术后预后的胆管癌病例。来自正文中第六个病例手术组织所进行的 CD3 和 Ki-67 染色。图中显示的是对比 HE 的肿瘤同一个部位的免疫 (CD3 代表)和肿瘤复制(Ki-67 代表)情况截图(40 倍和 100 倍)。

我们在近几年曾多次应用术后肿瘤的复发窗口模型（图1）来预测复发风险和解释已经复发或者不复发的多起病例。这个模型的主要原则就是假设扩散的肿瘤细胞如果有能力形成独立转移灶就一定会第一时间这样做。但同时转移灶是否能够建立还要看是不是在转移灶建立的时刻有一个抗肿瘤的共存免疫。这两个过程的综合较量结果决定转移灶是否能够建立。随着时间的推移，最终所有能够自主复制的肿瘤都会耗竭，这就是所谓的临床治愈了。临床观察经验表明大多数肿瘤的转移会在五年内耗竭。但是目前的观察表明大多数情况下免疫都会1-3年之间衰竭，导致患者出于随时可能复发的风险下。目前看改变扩散肿瘤细胞的生物学特性不太可能，唯一可能改变这个复发风险的做法就是提升免疫强度和延长免疫保护时效。这个胆管癌的例子说明不论统计上对胆管癌的术后预后是什么，强共存免疫存是对术后预后最重要的影响因素。所以在我们看来，对肿瘤复制和宿主抗肿瘤免疫的个性化评估是一个病例中最重要的信息。所知己知彼，百战不殆，把治疗癌症当成一场战役的话，就是即要了解敌情（肿瘤的特点）更要了解自己的力量（抗肿瘤免疫）。

重访Dunphy第七个病例：癌症治疗的可预测性

Dunphy医生70年前的愿望就是让外科医生像在其他外科手术那样在每一台肿瘤手术前就能知道手术后的结果。这个愿望至今因为不了解术后复发风险的因素而未能满足。多个原因会影响肿瘤的术后复发转移，但是其中最重要的就是肿瘤的自主复制功能和宿主的抗肿瘤共存免疫的状态。如果在手术时存在一个激活的强共存免疫，那么即使是不完全手术（比如上面那个病例），术后免疫都可以清除残余，形成有效的长期保护。从这个角度来考虑，术前提升免疫到尽量高的水平应该是最有可能带来良好预后，进而满足Dunphy医生愿望的措施了。下面就是这样一个病例。

一个66岁的男性患者因为长期的胸闷和胸疼就医。CT检查发现了一个右中肺的占位，大小是8.3x4.9cm，合并纵隔淋巴结转移。支气管镜活检的病理染色证实了这是一个低分化腺癌和鳞癌的混合肿瘤。因为位置与肿瘤的负担，当地医院给出了4程培美曲塞联合卡铂并同步放疗（60Gy）的治疗方案。这些治疗的结果是原发灶肿瘤缩小到2.5x1.9，症状消失。但是数月后肿瘤开始反弹，原发灶再次增大到5.4x3.3cm。患者感受到肩部疼痛，检查发现一个软组织占位，活检后证实为转移灶。之后的其他检查发现3个不到1cm的脑转移以及一个肾上腺转移。这个病例因此被认为失去了进一步治疗的意义。也是在这个时候我们收到这个病例的咨询请求。利用病例的肩部转移灶活检组织，我们首先进行了对肿瘤复制和共存免疫的评估。我们看到一个低分化腺癌混合少数鳞癌的转移灶，肿瘤复制在腺癌部分中度活跃，而在鳞癌部分高度活跃，Ki-67染色阳性率高达70%以上（图6）。

图 6：正文中第七个病例的肿瘤复制与共存免疫评估。肩部转移灶组织的 Ki-67 和 CD3 染色，同一区域对比 HE 背景(40倍)。 

另一方面，我们也能看到中等数量，分布均匀的T细胞。大多数T细胞是CD4亚型，状态上是非激活的。看不到这些T细胞有抗肿瘤的功能（抑制肿瘤复制和破化肿瘤结构）。第三方检测证实有PD-L1在肿瘤组织中的中度表达（1-50%区间）不排除共存免疫受到免疫检查点的干扰[24]。按说就我们观察到的免疫程度不应该出现放疗后的那些远端转移，因此我们认为之前的放化疗联合治疗很可能抑制了这个共存免疫，导致了不仅仅原发灶的反弹，还失去了对远端转移的保护，形成了脑转和其他转移。但是这个肩部软组织转移的活检证实免疫在之后随着转移灶的发生和进展再次恢复。基于这个病例显示的共存免疫基础，只要我们能做到灭活所有的可见病灶，留下一个提升的免疫在抗原消失后能够形成记忆，理论上这个病例有可能被治愈。我们首先建议了对脑转移进行伽马刀放疗灭活。治疗后的肿标CEA快速下降（图7）说明这些脑转移是真实的但是被放疗杀伤。

图 7：正文第七个病例中敏感肿标 CEA 相对各种治疗的应答曲线。图中所示为 CEA 的数值所对应的时间和治疗(箭头标识) 

患者接着接受了对肩部转移灶的局部介入化疗。这个治疗的效果也可以从肿标的继续下降中看出来。不但肿标在治疗后下降，而且还能够持续下降，支持有免疫的激活和参与。当应答停滞后，我们建议了静脉化疗联合PD1的治疗。这个治疗进一步推动了肿标的持续下降（图7）。然后我们建议对肾上腺转移灶进行了射频消融。最后我们根据肿标和影像的应答，建议了手术收官。术前的PET-CT显示这个病例的原发灶只剩下很低的代谢信号，但是纵隔淋巴结和左肩的软组织部位还有较高的代谢信号（SUV>8，图8）。

图 8：正文第七个病例术前 PET-CT 显示病灶部位的代谢活跃程度。图中箭头指示的为原发灶，纵隔淋巴结转移灶和左肩软组织转移灶的位置和代谢信号强度(SUVmax): 原发灶(primary tumor)=2.3;纵隔淋巴结转移(mediastinal met)=7.5;左肩软组织转 移(shoulder met)=7.9。

考虑到局部的灭活和肿标的大幅应答，我们认为这个较高的糖代谢信号大概率是免疫的聚集造成的（我们未发表的观察）。患者于是接受了原发灶和纵隔转移灶的手术，手术和术后恢复没有意外。术后病理显示原发灶中在大片的纤维化组织中伴有聚集的低分化腺癌与里鳞癌混合存在（图9A）。肿瘤的自主复制程度变化很大。类似之前的肩部转移灶活检的观察（图6），肿瘤的鳞癌部分Ki-67阳性率高达50%以上。同时也能看到有一些CD8T细胞与活跃的复制肿瘤共存。相比之下，同时切除的纵隔淋巴结转移中基本上都是低分化腺癌（图9B）。

图 9：正文第七个病例术后原发灶和纵隔转移灶组织的肿瘤复制与共存免疫评估。A: 原发灶和 B:纵隔转移灶的手术组织的 Ki-67，CD3 染色在同一区域对比 HE 染色的截图(40 倍)。第三方的 PD-L1 染色只显示染色最强的区域(不一定和其他截图同一区域)。 

肿瘤的复制不算活跃，Ki-67阳性细胞在10-20%，但同时也能看到大量的T细胞。这些T细胞的大部分呈激活的状态。原发灶和纵隔转移灶当中都有部分肿瘤细胞有PD-L1的表达。这些观察综合起来指向一个治疗后仍然活跃的肿瘤和一个高度激活，数量上大为提升的共存免疫。基于这个术后的分析结果，我们判断这个共存免疫应该足够提供术后的长期免疫保护。为了帮助清除术后残余病灶，我们建议了两个疗程的培美曲塞联合卡铂的化疗。肩部病灶因为核磁检查有部分可以增强信号而在术后接受了40Gy的放疗。之后的核磁检查显示没有肿瘤活性。所有的敏感肿瘤标记物在治疗后都下降到正常范围。患者从术后至今（36个月）仍处于无复发生存。

重访Dunphy第八个病例：超越Dunphy医生的梦想

很多癌症病例并不会像上面那个病例那样运气，有一个好的共存免疫基础。治疗的结果其实是可预测的，那就是没有可能长期控制肿瘤进展。不管采用何种肿瘤杀伤手段，肿瘤都会以更多更快的速度反弹。常见的这类病例包括大多数高级别脑胶质瘤，大部分晚期卵巢癌，大多数晚期骨肉瘤，大多数胆管癌，以及大多数小细胞肺癌等等。在这些病例中，制造肿瘤的杀伤来释放抗原不会像上面那个病例一样激活免疫到能够控制肿瘤进展的程度因为共存免疫不存在。这些病例的问题不是不确定性，而是一个令人诅丧的确定性，那就是无法控制肿瘤和逆转死亡。在大多数这类情况下，缺少一个共存免疫基础是根本原因。很多情况下不是因为缺少免疫能够识别的肿瘤抗原，而是抗原不能呈递给免疫。这里的原因可能有多个，包括位置（比如免疫豁免的颅内和肝脏等位置），肿瘤的血供（会影响自发坏死），时机（新发来不及识别的免疫逃逸）以及有多少能识别抗原的T细胞存在（受遗传和年龄影响）。大多数这类问题都可能通过把肿瘤抗原送到皮下进行呈递这一途径得到解决。在经过这样的尝试之前，我们不应该放弃这类病例。我们在这里描述一个共存免疫弱的四期肠癌伴随不断复发的肝转移的病例来支持这个决心。

一个51岁的男性患者因为大便异常并伴随出血而导致就医。经诊断确定是一个直肠癌伴随的单一肝转移的情况。患者接受了原发灶和肝转移同期切除的手术。术后病理提示为中分化复制活跃的腺癌。术后患者按照治疗指南接受了12次奥沙利铂联合口服希罗达的治疗。敏感肿标CEA下降到2以下，说明化疗结束时没有残余肿瘤。患者空窗到术后18个月的时候因为背疼去医院检查发现肝脏有6.5x5cm的占位，CEA大幅升高，怀疑是肠癌的术后复发转移。这个转移灶被二次手术切除，术后病理证实为原肠癌的转移灶。在这个时候这个病例找到我们咨询后续的治疗。我们首先查看了患者一次手术和二次手术的组织，评估了肿瘤复制与共存免疫的状态。染色结果显示原发灶肿瘤复制活跃，Ki-67阳性率平均在60%左右，而同期肝转移的复制程度明显更高，Ki-67阳性率在80%以上。不管是在原发灶还是同期切除的肝转移都看不到像样的T细胞存在，表明这是一个没有共存免疫的情况。二次手术时的肝转移肿瘤的复制相比一次手术的肝转移明显下降，Ki-67的阳性率大于在40%左右，但是仍然缺少明确的T细胞存在。根据这个观察，我们判断原发灶扩散出去的复制能力最强的肿瘤细胞在术后的12次化疗中被化疗激活并且被杀死，基本上不存在了，这是化疗有效阻止了短期（一年内）复发的原因。但是化疗不能杀死复制不高的扩散肿瘤，导致扩散肿瘤在化疗之后缓慢复制建立转移，这就是一次手术后复发的原因。也符合我们看到的二次手术时的肿瘤复制大幅低于一次手术时的肝转移的观察。尽管我们的观察和分析都说明在扩散肿瘤复制不活跃的情况下，单纯的术后化疗是无效的，患者还是选择接受12次原方案术后化疗。CEA也再次下降到低位。化疗结束后6个月，敏感的CEA再次开始升高，到术后12个月的检查发现肝内再次出现一个4.1x4cm的转移灶证实了我们的预测。患者接受了对这个病灶的介入化疗，但是肿标变化显示治疗后三个月病灶不能完全灭活。患者接下来接受了射频消融但是这个治疗也在两个月后失去了控制。数月后的PET-CT显示这个病灶已经长到8x8大小并且代谢高度活跃（图10）。

图 10：正文第八个病例中第三次手术的肝转移全貌与肿瘤复制及共存免疫评估。A: 8x10cm 的肝转移手术切除后的全貌(除去用于病理检测的组织)。B:显示肿瘤的自主复制(Ki-67)，非自主复制(PCNA)和共存免疫(CD3)。肿瘤复制高度活跃，T 细胞基本上缺失。截图展示的不是代表性区域而是唯一能看到 T 细胞的区域(100 倍)。 

至此这个病例失去了常规治疗的意义。在这种情况下，我们才建议了一个非常规的靠疫苗进行治疗的计划。这个计划的核心要素是两个：一个是大规模减负肿瘤负担，使得肿瘤与免疫的力量对比上偏向免疫；另一个是靠肿瘤疫苗在皮下启动/激活一个强免疫应答。这两个都能做到的情况下，这个病例有希望获得临床治愈。基于这个设计，患者接受了第三次局部非扩大手术切除了肝转移灶。手术组织经过机械破碎和细胞反复冻融破碎后做成疫苗[25]。术后病理分析显示此时的肿瘤已经变得复制高度活跃，Ki-67阳性率高达80%以上，同时与预测一致，还是没有什么像样的免疫应答。从这些观察可以知道这个单纯的手术本身还是不可能防止再次复发。术后患者恢复正常，并在术后第10天开始接受皮下注射疫苗联合白介素12作为佐剂的治疗。在第二次的疫苗注射之后，患者的注射位置开始在疫苗后6小时出现了明显的红肿，表明开始有了即时的免疫应答。敏感的肿标CEA同期下降至正常值以下。在持续数次疫苗免疫之后，患者最终出现了较强的迟发免疫应答（DTH），说明体内已经没有可见肿瘤抗原，免疫已经形成了记忆（图11）。后面间歇的疫苗注射（1-3个月一次）都可以看到DTH应答，而这个病例的疫苗数量足够提供维持终身免疫所需。根据我们的经验，一旦疫苗形成免疫记忆就不会再有肿瘤的复发。

图 11：正文第八个病例术后肿瘤疫苗皮下免疫的局部应答变化。图中显示的是局部最大应答的变化情况。具体时间如下:A)第二次疫苗后 6 小时;B)第四次疫苗后 8 小时;C)第五次疫苗后 12 小时;D)第七次疫苗后 30 小时。

这个病例体现了我们一直在倡导的战役原则：治疗癌症的关键是要形成控制肿瘤的力量与肿瘤负担之间需要形成以多打少的局面。在我们眼里，临床治愈这个概念可以拆分成为两部分，即治愈=无瘤+持续无瘤。之前的主流医学都是在达到第一部分上努力，因而即便是达到了短期无瘤状态（比如手术切除可见病灶），也还是不能知道是否可以治愈一个病例，因为我们没有在持续无瘤上做出相应的努力。我们强调要在持续无瘤上做出治疗前规划，就是在不确定手术后会不会复发前最好不要手术。虽然免疫是最好的控制肿瘤的力量，需要指出来的是也不是任何情况下只有免疫一个解决方案。我们之前就曾用一个肺癌的病例展示了在没有共存免疫的情况下只要有足够强的对自主复制肿瘤的控制，比如TKI靶向药，一样可以通过达到无瘤后用靶向药维持持续无瘤[20]。肿瘤疫苗在历史上曾经多次尝试过，但是大多数临床试验不能获得统计学上的疗效。这些早期失败的原因之一在于像其他肿瘤治疗一样，如果把一个治疗割裂开单独用于很多病例，那么在大多数病例上都能成功的机会很小。在早期的疫苗实验中，疫苗的注射都是在术后第一时间进行的。而很多有共存免疫的病例中，术后的一段时间内共存免疫还存在，不需要疫苗就可以提供保护。在这些病例中，疫苗最需要的时机不是术后，而是当免疫快要衰竭的时候，比如1-3年后。假如这些试验中疫苗的实施根据个人的免疫状态推出到免疫最需要抗原刺激的时候，我相信试验的结果会不一样的。另外，我们的疫苗注射采用了白介素12来做佐剂。这个是根据之前的多项研究表明白介素12是最有效的疫苗佐剂[26,27]。这与白介素12作为衔接先天免疫和后天细胞免疫（Th1型免疫）的核心因子地位吻合。很多的病例都不具备良好的共存免疫，在术后都会复发。对这些病例来说，这里描述的这个病例的治疗应该是具有直接参考意义的。更进一步来说，为什么我们不能在每一个病例都能根据术后的复发风险评估来决定疫苗的实施和时机呢？这不但是该做的，也是实际可行的。

结论

Dunphy医生70年前发人深省的话已经被遗忘了，癌症仍然是当代医学的最大挑战。这不是因为我们至今没有战胜癌症的手段，而是我们不知道如何正确使用这些手段。我们在这里描述的4个病例向展现的（与70年前Dunphy医生想说的一样），癌症是一个个性化的疾病，需要个性化的治疗。就像是下棋不可能仅仅凭一本事先写好的棋谱就能赢每一盘棋，治疗癌症也不可能凭一部事先写好的千人一律的方案（指南）来取得满意的疗效。这里描述的几个病例并不是我们遇到的最惊人的病例，而是因为这些病例中的个性化特点比较单一和清晰有利于我们展示一个特殊的原则。实战中各种病例往往同时兼具多个特点，但是仅仅掌握肿瘤与免疫之间的关系是解开大多数病例背后病史的钥匙，原因是抗肿瘤免疫的状态是影响一个病例的发生发展甚至死亡的最关键因素。正是因为这个因素的高度个性化导致了癌症是一个个性化的疾病。只有掌握了每一个病例中的这个关系，我们才能正确解读病例的病史和预后。并不是我们没有办法掌握这个关系，是我们想不想去做。Dunphy医生在1953年的另一篇社论[2]中就说过：“在这个黑暗中有一丝光明，并可能被进一步点亮，那就是改变我们对癌症的传统思维。这个思维的改变对一名外科医生来说是至关重要的。”这么多年过去了，我们是不是该改变传统思维了？

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