探论癌症临床管理研究所

谈癌症的治疗问题与新思路(20)

2021-6-27 15:44| 发布者: 探论| 查看: 165| 评论: 0

摘要: 2018年春节贺词  佳节之际,我和师母首先在此向大家祝贺新春快乐。今年我想跟大家聊两个话题:一个是医德的问题,再一个是探论的进步。除旧迎新,这两个话题应该是最合适的了。  我们的相识是在人生不幸中发生的 ...

2018年春节贺词

 

  佳节之际,我和师母首先在此向大家祝贺新春快乐。今年我想跟大家聊两个话题:一个是医德的问题,再一个是探论的进步。除旧迎新,这两个话题应该是最合适的了。


  我们的相识是在人生不幸中发生的,是因为你们自己或者亲人罹患癌症而使得我们走到了一起。在过去的几年中,不管治疗是顺利的还是艰难的,只要你们有求,我都曾不离不弃地陪伴和协助你们。这个是探论能够被大家接受的重要原因之一。医无德则效必不果,自古知之。明代中医吴楚曾在其医书中多次强调医德的问题。著名的《医医十病》前言写道:人有病,医亦有病。欲医人,先医医。人病不籍医,安能去病?医病不自医,安能医人?夫人病不医,伤在性命;医病不医,伤在阴骘。性命伤,仅一身之害也;阴骘伤,乃子孙之害也。吴楚讲的是医德。我原来总是想着欲医人,先医医,说的是改变指南。但是越来越多的见识告诉我医德是最根本的问题。德不正,必集心于私利,必荒芜专业,必好大喜功,必避重就轻,乃至弄虚作假,趋炎附势,嫉贤妒能。或者说,要想改变指南,必先端正本心,明白为什么研医,为什么治病救人,为什么坚持。。。


  吴楚列出了医界的十大弊病,有些不只是庸医的毛病,还有名医的。比如他之前更早时的《兰从十诫》,开篇就是这样写的:欲奏医中之功,当先去医中之弊,其中最后一戒为戒自满,我认为这是探论需要牢牢记住的,特此摘抄在这里与大家共勉:戴叔(注:元代儒家戴良)明曰:医以活人为务,于吾儒道最切。则凡起一病,活一命,乃医人分内事,亦即吾儒分内事也,何足夸诩?况此中道理极精微,极变化!学问原无终穷,工夫不能间断,若因屡试屡验,辄自满足,不复研究探讨,虽得手于今,安知不失手于后?故须愈得手,愈读书,愈细心研索,兢兢乎以人命生死相关为念,庶无愧为司命。若日吾道已高矣,技已售矣,利己归矣,吾更何求?而仍终日苦心役忐,博求无已耶?若萌此一念,即堕地之因,戒之!戒之!切勿犯此。


  探论走到今天,在每一个病例上的整体治疗思路和具体操作建议已经远比按照指南的主流治疗更合理更有效了。探论最可喜的进步在于从看明白过去到看明白将来。具体到单一的病例的单一治疗上,探论已经可以综合过去的治疗史看明白免疫的状态,并由此选择将来的治疗和预测可能发生的情况。探论的预测与主流的统计数字无关(虽然很多时候是吻合的,这一点大家可以回去看看我的建议,有多少次是建立在主流统计数字上的?)这说明没有靠统计得到的指南一样可以有效治病。


  与主流治疗的最大不同在于,探论可以讲明白每一个治疗为什么是对具体的那一个病例在那一个时期最适合,并且给出下面会发生的可能性预测以及相应的措施和跟踪治疗。也就是说,探论的治疗开始迈向前瞻性。最终如果可以说服主流接受探论,靠的就是这个前瞻性。并不是说前瞻性都是良好的疗效,比如说,对于没有免疫支持的病例的减负治疗,探论做出不会有良好控制的预测也是前瞻性的。这个前瞻性是建立在正确认知上面的,是知其所以然。虽然在一些晚期没有良好免疫共存的情况下,探论也仍然无法获得对肿瘤的良好控制,但是这个知其所以然为将来解决问题提供了方向。去年我提到我们一位年轻的探论战士因卵巢癌复发在节前不幸离世。正是这种从她身上获得的对肿瘤无法控制的根本原因的认知,虽然在那个病例已经无法逆转病情,但是从那个病例之后,我们就坚定了方向,知道了在这种情况下应该如何做。我们后来的病例就会避免再出现这种没办法的局面。放在今天,面对一个卵巢癌初诊时,根据对其共存免疫的评估就可以决定术前的化疗做不做,怎么做。即便是不得不手术,我们也知道必需留下肿瘤组织来为术后免疫启动提供机会,而这样做的结果往往就是把被动变成了主动,争取到了二次治疗的机会。这就是建立在对问题清楚的认识之上的逻辑行为。因此,尽管一次治疗的时候由于事先没有机会掌握局面,所以常常是被动多主动少,而进入治疗后,探论就会在明白,必须要在掌握主动的前提下做出各种应对,在没有机会的情况下创造机会。这已经不再是单纯的顺势而为,而是进入了改变趋势的领域(既所谓从必然王国向自由王国的过渡)。将来如果是根据探论来修改卵巢癌的治疗指南,对初诊的检查,免疫的评估,手术的原则和尺度,术后的治疗都将做出重大改变,而结果一定是大幅减少死亡,提高治愈。


  在晚期无法手术而不断进行放化疗,靶向等减负治疗的病例中,探论也获得了长足的进步。虽然这些进步目前主要是认知上的,主要反映在提高了前瞻性预测准确度,但是假以时日,探论一定可以从中总结出突破僵持的办法,争取最大限度带瘤生存的时间。比如说,探论基于对共存免疫状态的分析而做出的治疗预测准确率,已经远超指南的统计数字范围。以化疗为例,探论可以基于对肿瘤复制与共存免疫之间的关系选择化疗方案,而且能够预测化疗后肿标的走势。这样就能保证大多数病例化疗应答的最大可能性。另外,探论对每一个病例中敏感肿标意义的准确理解和应用也远超主流。探论可以根据肿标的走势判断出化疗有没有直接杀伤,有没有抑制免疫,有没有造成肿瘤反弹等现象,再根据这些现象做出应对措施。探论可以解释两个敏感肿标的相同走向,也可以解释两个肿标的相反走向。这些在主流医生那里一头雾水(因而索性忽视)的数据在探论这里是鲜活的标志,为接续的治疗方案提供着十分及时,十分准确的信息。探论对靶向药的作用,有效和无效及使用时机有更清楚的认定。例如,当一个靶向药能够改善体感,又能降低肿标的时候,我们看到的是背后过继免疫激活的可能性;而当靶向药能改善体感,但是不能降低肿标的时候,我们不但知道这个靶向药其实是有效的,还知道肿瘤进展的背后有炎症的刺激,而此时,解决问题不应该是靠更换靶向,而是要靠解决这个炎症刺激。探论对免疫检查点的表达规律,及其与共存免疫关系的认知也远超主流,因而探论指导下的PD-1使用不需要盲目的高花费,大剂量,往往可以用在最关键的时刻,获得事半功倍的效果。这些都可以在很多老病例的带瘤生存过程得以见证。


  我想告诉大家的是,探论目前的进步在于她的预测越来越准确,说明是抓住了问题的核心,看到了真像。虽然目前还没有转化成大面积的超预期疗效,但是这个方向是对的,进步是持续的。我也并没有回避探论面临的问题,比如在元旦贺辞中我就指出了术后免疫攻击复发时可能出现过激,导致患者死亡的现象。提出这个问题本身就等于成功了一半,剩下的一半我们会在今后的病例中摸索解决。再比如我们在使用PD-1当中也会碰到主流看到的最初有效,后来耐药的现象,只是探论不会忽视其中的原因,会通过不断求证来发现这些原因,因而找到可能解决的办法。通过个别应答能够持续的病例,探论已经开始认识到可能的原因并有至少两种选择解决方案。有问题不可怕,怕的是回避问题(主流一贯的行为方式:这个方法不好使就再开发一个新的热点)。探论所具有的优秀的探究方法,是解决问题的保障。所以我对预料之外的关注总是大于预料之中。我在元旦的贺辞中给大家举了攀岩的例子,在探论艰难前行的路上,我们不会看到媒体经常报道的那些放卫星式的进步。但是时隔一年,再有人回来对比探论的治疗水平,一定会看到探论又有了新的高度。正是这些预料之外在为探论提供下一个攀登的落脚点。


  然而对于我来说,对于探论来说,再大的进步也还是分内之事,何足夸诩?更何况还有此中道理极精微,极变化,这个恐怕是探论、也是癌症治疗在今后很长一段时间仍旧需要面对的现实。正因为这个极精微,极变化,就要求我必需细心地在每一个病例的治疗过程中求证,才会兢兢乎以人命生死相关为念。探论过去一直是这样做的,今后也还是要这样做。今天我讲这些给大家,是因为平时我不讲这些,因而大家可能在担心探论是不是有进步?我现在讲是为了给大家过年有一个好心情:大家都是跟我一起创造人类医学进步史的勇士。我们不但改变着临床科研的设计和规则(真正的个性化),改变着指南,改变着就医模式,改变着科室分工,还改变着医患关系,改变着医德。即便是说到创新,探论难道不是真正意义上最成功的网络医疗吗?这些都与你们大家的努力分不开,与你们的善心分不开(你们当中有的人在失去了亲人之后更加投入地帮助探论,帮助其他患者落实探论的检测,令人感动),也与跟探论合作的主流医生的开放和开明分不开。此时此刻,我们尤其不能忘记那些在探论实践中贡献了生命的勇士,他们更是我们永远祭奠的先驱。他们以自己的生命铺垫着人类医学进步的轨道,其贡献是我们每一个活着的人远不能及的。新年之际,请家属们代我和师母,也代那些因探论而获益的人为他们献上一份衷心的哀悼和深深的感激。


  最后拜托大家一件事:探论经过了这几年,也到了密切跟踪老病例的阶段了(这个是验证探论前瞻性预测的重要依据)。请我们这些没有状况的老病例每半年到站短给我报个平安。当然中间有情况我相信你们一定会来找我报告的。再次谢谢大家的信任和支持。


谈诺奖和PD-1

  今年的诺贝尔医学奖发给了肿瘤免疫界的学者和相关的贡献,说明主流医学终于承认免疫在抗肿瘤过程中的重要地位了。这个是我一直希望看到的,因为一个多世纪从Coley毒素到免疫检查点,围绕的都是一个核心问题:患者自身的特异性免疫应答有能力控制甚至治愈肿瘤吗?做这个研究的都认为可以,但是不做这个研究的大多数认为不行。现在主流医学通过选择颁发诺奖给与了正面和肯定的回答。至少患者和医生在今后的治疗讨论上可以考虑免疫这个因素而不至于被医生嗤之以鼻或者呵斥了。为什么是现在?其实主流医学凭着直觉和推测早就认为抗肿瘤免疫应该很重要,只是苦于陷在自己设定的临床试验只能依赖统计学评判疗效的清规戒律,之前一直是有很好的个例,但很难拿到统计学上的凭证。现在凭借免疫检查点在晚期癌症的治疗(主要是PD-1/PD-L1封闭抗体)上明显从生存期统计上能够超越传统治疗效果这一战绩,终于可以在不违反主流游戏规则的情况下接受免疫治疗为主流治疗了。这个立场,我相信不论是不是在肿瘤免疫研究领域的科研和临床范围内,都不存在争议。存在争议的是下一个问题:假如免疫应答有能力控制和治愈癌症,该怎么做呢?诺奖委员会给出的答案是:发现通过抑制免疫负调控进行癌症治疗。这就是经不住追问地方了:这个疗法本身不是抗肿瘤的,是通过去掉抑制抗肿瘤而达到抗肿瘤(绕吗?要是绕的话,估计诺奖委员会的人没真的看明白怎么回事就让专家组给说蒙了)。那么这个抗肿瘤是谁干的活儿呢?是抗肿瘤的免疫应答。这个免疫应答是哪里来的?如果不是在去掉负调控之后才产生的(至少Allison没这么说过),那就是在去掉负调控之前就产生的。那么被抑制之前这个免疫抗肿瘤吗?还是一出现就被抑制了?这些问题,这个颁奖布告中没说,Allison之前没说清楚过(是不是准备在颁奖的时候给大家讲讲?)。所以我们现在看到的是诺奖委员会承认的是一个去掉抑制抗肿瘤免疫应答的治疗手段,也就是说诺奖委员会承认抗肿瘤免疫应答是有可能控制甚至治愈肿瘤的。那我们可以接着问:那要是通过其他手段也能使得这个抗肿瘤免疫应答工作的话,是不是也应该得到承认呢?比如说,探论一直在阐明的,所有的传统和现代的肿瘤减负治疗都是通过激活免疫应答来获得最佳疗效的,这个观点是不是也该获得承认呢?拿手术来说,这是最有治愈疗效的手段了,是不是也该获得承认呢?真要是比疗效,在早期癌症中手术一定是比PD-1抗体强。还有放化疗,靶向药等,这些不都是免疫治疗吗?哪个也不一定比免疫检查点治疗效果差。既然都是免疫治疗,既然疗效都不差,干嘛只承认免疫检查点这一个疗法呢?当然没有道理。但是不知者不怪,情有可原吧。你们问我这个诺奖的获奖内容与探论相比有什么不同我告诉你们了(早就说了N多遍了)一个是,一个是;一个是交响乐,一个是乐器独奏。这就是差别。

  说完这个差别再多说两句公道话:要是主流医学真的信了免疫在肿瘤治疗中的重要性,这个奖该发给谁呢?当然是有关键贡献的人。要是说到先驱性贡献,死了的Coley医生不算(因为诺奖只给活着的人),活着的人里,至少Rosenberg不论是名气和临床实践,还是对肿瘤免疫治疗的带头及推广上都是近几十年来全球第一人。TIL的临床实践其实已经证明共存免疫的存在和功能,只是他更关注的不是追究这个自然发生的共存免都干了些什么,而是能不能人为加强和放大,因而与探论的内容失之交臂。但是没有Rosenberg可能就没有探论。不管怎么说,发奖是对整个肿瘤与免疫研究和临床应用的一种态度,是帮助探论实践的虽然没有给我认为该代表肿瘤免疫学家得奖的人选,我还是举双手拥护。


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